肥胖竟能让癌症免疫疗法更有效

不久前，影响因子为244.585的“神坎”揭示，肥胖是各种癌症的主要危险因素之一，仅次于吸烟。然而，两项研究揭示了肥胖“矛盾”的一面:肥胖也可能有助于免疫疗法更有效地对抗癌症，同时促进肿瘤的发展、复发和恶化。

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“在大多数情况下，每个人都认为肥胖是不好的。然而，肥胖对PD-1抗体呈阳性。”加州大学戴维斯分校的癌症免疫学家威廉·莫菲和共同教育的肿瘤学家阿尔塔·蒙贾兹伯共同完成了这项最新研究，相关结果发表在《自然医学》杂志上。

他们深入分析了“肥胖对癌症的影响”，并对“矛盾”现象提出了一种可能的解释:肥胖通过上调免疫细胞上的“制动分子”PD-1来削弱免疫系统并促进肿瘤生长。然而，过表达PD-1可能刺激免疫检查点抑制剂反应。

PD-1

近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂已成为癌症治疗的“明星药物”。原则始于T细胞:T细胞负责检测和清除受损或患病的细胞，但这些细胞有时会错误地攻击健康细胞，导致自身免疫性疾病，如红斑狼疮或多发性硬化症。为了防止这种错误，在T细胞表面表达一种“制动分子”——PD-1(免疫检查点)，它负责抑制T细胞反应和保护机体免受过度活跃的免疫系统的影响。

癌细胞非常“狡猾”。他们会利用免疫检查点来掩饰自己的“不良身份”——肿瘤细胞表面表达的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1蛋白结合，并向免疫系统发出“自己人，别杀我”的信号，从而避免被免疫细胞发现和攻击。

基于这一原理，科学家已经开发出了阻断帕金森病-1/帕金森病-L1结合的抗体，即免疫检查点抑制剂，通过释放T细胞达到抗癌目标。迄今为止，美国食品和药物管理局已经批准了六种针对帕金森病-1/帕金森病-L1通路的免疫检查点抑制剂(Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio、Imfinzi和Libtayo)，它们适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和其他癌症。

奇怪的现象

今年早些时候，《柳叶刀肿瘤学》发表了一篇题为“用靶向疗法、免疫疗法或化疗治疗气象黑色素瘤:回顾性研究”的文章。文章“多短期分析”揭示，在用PD-1抗体治疗的330名晚期黑素瘤患者中，与正常体重(BMI)患者(14个月)相比，超重男性患者的平均寿命延长至27个月。

这个结果“违背”常识。一般来说，肥胖会增加患癌症的风险。小鼠试验也证实了肥胖会加速肿瘤的扩张并消耗免疫细胞。

在最新的研究中，威廉·莫菲的团队试图找出原因。他们进一步研究了肥胖小鼠、肥胖猴子和肥胖人类的T细胞。结果显示，免疫细胞“耗尽”——与正常体重下的T细胞相比，肥胖条件下T细胞的扩增速率减慢，刺激免疫系统的辅助蛋白的分泌停止。同时，它们将表达更高水平的PD-1分子。这意味着癌细胞更有可能抑制免疫细胞，从而不受阻碍地生长。

“肥胖动物的肿瘤生长很快，因此它们需要更多的营养，最终导致免疫系统受到更多的抑制。”威廉·莫菲解释道。

肥胖的“矛盾”

为什么肥胖会导致PD-1表达上调？威廉·莫菲的团队发现部分原因与瘦素有关。瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素。超重的人/动物表达更多的瘦素，瘦素反过来向大脑发出“进食”信号。在最新的研究中，科学家发现这种激素也是刺激PD-1表达的因素之一。他们推测瘦素会触发T细胞上调PD-1蛋白表达信号通路。

PD-1的过度表达将带来矛盾:在肥胖小鼠中，PD-1的过度表达将导致T细胞对PD-1抑制剂的异常反应。一旦药物释放“刹车”，免疫细胞将攻击癌症。

这意味着肥胖对癌症有“意想不到的”好处。"总的来说，肥胖可能是对免疫检查点抑制剂做出反应的一个重要生物标记."artemonjazeb教授强调，“我们不提倡将肥胖作为改善癌症患者预后的指标。然而，最新研究表明，肥胖诱导免疫抑制和促进肿瘤生长的机制似乎可以通过免疫检查点抑制剂成功逆转。

肥胖和免疫细胞:好还是坏

同一天，哈佛大学免疫学家莉迪亚·林奇和他的团队在《自然免疫学》杂志上发表了一篇论文，揭示了肥胖影响免疫系统攻击肿瘤的另一种方式:阻断自然杀伤细胞。他们首次发现过量的脂肪组织会“阻断”自然杀伤细胞，从而导致免疫细胞无法识别和攻击肿瘤细胞。

这是肥胖“不好”的一面。这两项研究提醒我们，肥胖在某些情况下并不好。然而，在某些情况下，这是有益的。因此，医生在选择药物时可能需要考虑更多的因素，包括体重、年龄、性别...

接下来，威廉·莫菲的团队计划找出用高脂肪食物或瘦素喂养正常体重的癌症小鼠是否能模拟肥胖的影响，从而提高它们对PD-1抑制剂的反应率。

然而，犹他大学的肿瘤免疫学家苏珊娜·奥斯特兰德-罗森伯格警告说，这种策略可能会产生有害影响。"需要非常谨慎的平衡。"她说对体重对癌症免疫治疗的影响下结论还为时过早。