代谢调控血栓形成的新机制和治疗新靶点被揭示

上海交通大学医学院刘俊岭课题组首次与孙海鹏课题组合作，建立了支链氨基酸(BCAA)代谢与血小板功能和血栓形成风险的密切关系，揭示了BCAA代谢调节血小板活化和血栓形成的全新机制。3月23日，研究结果发表在《血液循环》上。

由于BCAA的摄入量被广泛用于专业运动员和运动员的肌肉增强营养素，BCAA注射液用于治疗肝性脑病，BCAA代谢物α-酮酸用于治疗慢性肾脏疾病。这项研究的结果表明，BCAA及其下游代谢物的临床应用可能具有潜在的血栓形成风险。此外，该研究还表明，针对BCAA分解代谢途径或控制饮食中BCAA的摄入可能是治疗和预防血栓性疾病的新方法。

血小板是血栓形成的主要参与者，也是心血管疾病治疗的重要靶细胞。先前的研究表明，患有代谢综合征或2型糖尿病的患者的血小板通常处于高度活跃状态，这可能是由于氧化低密度脂蛋白和晚期糖基化终产物增加、胰岛素水平降低和血小板线粒体功能障碍。最近的研究表明，代谢综合征引起的支链氨基酸(BCAA)代谢紊乱与心脑血管疾病密切相关，但BCAA代谢紊乱与血小板高活性和血栓形成的关系尚不清楚。

为此，研究人员分析了2型糖尿病患者的临床样本，发现患者血小板的BCAA水平和调节BCAA分解代谢的关键基因的表达水平与患者血小板的高反应性显著相关。然而，减少BCAA摄入可以显著降低瘦素基因纯合突变的ob/ob小鼠的血小板活性。这些结果表明，代谢综合征或2型糖尿病患者的高血小板活性可能是由于血小板BCAA代谢紊乱所致。进一步的研究发现，口服BCAA可显著促进人和小鼠的血小板活性，并促进小鼠大动脉和小动脉中血栓形成。蛋白磷酸酶2Cm(PP2Cm)可以特异性地去磷酸化支链α-酮酸脱氢酶，从而激活BCAA分解代谢。

研究人员发现，通过使用丙酰化蛋白质组学和蛋白质印迹实验，BCAA代谢可以显著增加原调节蛋白-3(TMOD3)K255的丙酰化修饰。这表明TMOD3 K255位的丙酰化修饰可以调节整合素αIIbβ3介导的细胞骨架重塑，这可能是BCAA代谢，尤其是缬氨酸代谢调节血小板活化和血栓形成的主要机制。

相关论文信息:https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043581