新窍门：解除免疫抑制，抑制肿瘤生长

最近，发表在*学术期刊《自然》上的一项新研究为肿瘤免疫治疗提供了一种潜在的新药疗法。免疫学家和生物化学家的联合小组发现了调节一类关键免疫抑制细胞抑制活性的“生命之门”。在各种肿瘤模型小鼠上的实验结果表明，靶向调节因子的特异性抑制剂当与免疫检查点抑制剂联合使用时，不仅可以减缓肿瘤生长，而且有助于消除肿瘤。

中性粒细胞是人体内最丰富的白细胞类型，通常在对抗感染中起主导作用。然而，在诸如癌症的病理条件下，一些中性粒细胞被肿瘤“破坏”并转化成髓样抑制细胞(MDSC)，包括多形核髓样抑制细胞(PMN-MDSC)。这种免疫抑制细胞不仅不能起到杀伤敌人的作用，而且能直接抑制免疫系统的攻击，促进肿瘤的进展和转移，这是肿瘤患者预后不良的重要原因之一。

威斯达研究所的免疫学家德米特里·加布里罗维奇教授多年来一直致力于缓解肿瘤免疫抑制。他和他的同事注意到脂肪酸转运蛋白家族(FATP)中脂肪酸转运蛋白2的表达水平在从肿瘤模型小鼠和肿瘤患者分离的PMN-MDSC中显著增加。这对免疫抑制细胞有什么影响？

本研究的主要作者之一德米特里·加布里罗维奇教授专注于肿瘤免疫抑制机制的研究(图片来源:威斯达研究所官方网站)

顾名思义，脂肪酸转运蛋白的一个重要作用是帮助脂肪分子穿过细胞膜。内布拉斯加-林肯大学的保罗·布莱克教授非常熟悉FATP2。在他早年，他在酵母中发现脂肪酸转运蛋白2可以激活脂肪酸并将其带入细胞。然后，脂肪酸在细胞中代谢或嵌入细胞膜。“就像细胞膜上有一个控制脂质进入的门一样，你可以通过转动这个门来影响它的下游。”布莱克教授说，“这门在新陈代谢系统中起着至关重要的作用。”

然而，在免疫抑制细胞PMN-MDSC中，研究人员发现过表达的脂肪酸转运蛋白2打开了摄入更多脂肪酸的大门，导致细胞内脂质的积累，包括花生四烯酸(AA)。然而，花生四烯酸的增加及其下游产物的合成在PMN-MDSC的抑制活性中起重要作用。

在这种情况下，如果最后进近和起飞区2的门被堵住，它能帮助PMN-MDSC解除这种抑制吗？当肿瘤细胞被注射到敲除FATP2基因的小鼠体内时，研究人员发现肿瘤细胞的生长速度明显慢于野生型小鼠。这一结果表明，研究人员可能通过调节脂肪酸转运蛋白2达到抑制肿瘤生长的效果。

那么，有没有专门针对FATP2的抑制剂？真的有！

该研究的合作者之一、生物化学教授康塞塔·迪鲁索(Concetta DiRusso)过去曾筛选出100，000种抗脂肪组织蛋白酶2的候选化合物，并发现了一种能有效抑制脂肪组织蛋白酶2的化合物，该化合物能消除培养组织中的脂肪积累，并显著降低小鼠的脂肪吸收。

保罗·布莱克教授(左)和康塞塔·迪鲁索教授(照片来源:内布拉斯加大学林肯分校)是这项研究的两位合作者。

这一次，研究人员试图将脂质体注射到肿瘤小鼠体内。几周后，他们高兴地发现，这种小分子抑制剂可以显著减缓肿瘤生长，这种效应在四种不同的肿瘤模型小鼠中重复出现，即淋巴瘤、肺癌、结肠癌和胰腺癌。“独特而令人兴奋的是，这种方法不仅针对某种类型的癌症，”迪鲁索教授说。"特别需要针对不同癌症中常见的某些细胞."

更值得注意的是，科学家们已经进一步尝试提高疗效:联合用药。当小分子抑制剂lipofermata与免疫检查点抑制剂的抗CTLA-4抗体结合时，在80%的肺癌模型小鼠中达到抑制肿瘤生长的效果。

在具有不同肿瘤的多种模型小鼠中，靶向FATP2的抑制剂具有减缓肿瘤生长的作用。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，肿瘤的生长受到抑制(照片来源:参考[1)

基于这些结果，我们期望科学家在免疫抑制细胞上发现的门可以为癌症免疫治疗打开一个新的通道，并为治疗各种恶性肿瘤提供一个潜在的联合药物方案，以使更多的患者受益。

科学家们发现了一个诀窍:缓解免疫抑制和抑制肿瘤生长