科学家谈基因设计里程碑：合成酵母染色体是开始

“这是人类认识自然历史上的一个重大突破。从我们只知道自然的时候到现在，我们根据自然规律重新设计了它。也就是说，从对基因组的解读到今天的重新设计。”3月11日，中国科学院院士、华大基因董事长杨在深圳举行的酵母基因组人工合成项目成果发布会上说。说到兴奋，他会用手强调发音和笔画。

酵母基因组人工合成项目“活生物体的人工重建”成果新闻发布会。学术成果发布会在深圳市民中心新闻发布厅举行。深圳市常务副市长胡璋出席会议并讲话，表示“大力支持华大基因等创新机构的发展”。

3月10日，美国杂志《科学》发表了七篇关于人工合成酵母染色体的专题文章。这一阶段的成果来自美国科学院院士Jef Boeke领导的国际科研项目人工酵母基因Sc2.0，由美、中、英、法四国团队完成。

《科学》杂志的封面介绍了中国科学家的四篇论文，介绍了天津大学、清华大学和深圳华大基因研究所在合成生物学方面取得的重大突破:完成了四条真核酿酒酵母染色体的人工合成。简而言之，人类就像被赋予了“上帝”的特权一样，可以“书写”决定生命特征的基因，这可以与未来的计算机编程相提并论。

杨(与爱丁堡大学合作)、袁(天津大学化学工程学院教授)和(清华大学生命科学学院研究员)分别以通讯作者身份出现在四篇文章中。三个中国研究团队在实验室成功合成了四条单细胞真核酵母染色体，与野生酵母非常相似。

酵母共有16条染色体，第一条是在2014年合成的。这次另一个美国团队合成了一条染色体，总共合成了6条染色体。迄今为止，中国科学家占酵母染色体总数的66.7%。

早在2010年，美国科学家克雷格·文特尔(Craig Craig Venter)领导了人类基因组计划，成功合成了细菌基因组。从原核细菌到真核酵母是一个飞跃，它们包含的碱基对的数量非常不同，染色体合成的难度也非常不同。2014年，杰夫·博克完成了第一个单细胞真核酵母的合成染色体。最初，杰夫认为在两年内，他们可以合成酵母的全部16条染色体，并人工添加17条染色体。然而，现实情况有些不同，直到这时才取得了巨大的进展。

值得一提的是，杰夫·伯克团队的第一条酵母染色体只有300 kb(1000个碱基对)，花了3年才完成。这一次，中国队的4块都接近Mb水平(1Mb=1000kb)，而戴俊彪队征服了最长的一块酵母，976kb。

“我们相信这一成就是一个里程碑式的成就。我们相信，它将对国际学术界产生广泛而深远的影响，特别是在生命科学领域。我们也期待基因组合成技术在其他生命形式和其他应用领域取得重大突破，”中国地区科学杂志负责人向燕说。

戴俊彪说，我们之所以从酵母开始，是因为“人类疾病的最早研究是以酵母为模型来解释其机制的”。作为真核生物，酵母染色体有1000多万个碱基对(约占人类基因组的5%)。掌握它的“写作”是一个重要的节点。此外，酵母可用于酿造、烘焙和各种工业用途，具有很大的工业应用价值。

按照目前的水平，在染色体上合成一对氨基酸只需要10美分，而超过1000万个碱基对的酵母需要100多万美元才能完全合成。实际成本比这高得多。

不管前期准备如何，这个项目从开始到结束需要3年时间。深圳国家基因库合成与编辑平台负责人沈约表示，BGI从科技部获得约2000万元人民币，深圳市发改委和科委也提供了部分资金支持，BGI承担部分资金。杨胡安明告诉澎湃新闻(www.thepaper.cn)它“永远不会盈利”我们一直坚持认为世界上的基因组序列对任何生物都是免费的。"

人类最终会由人类自己合成吗？目前，这仍是一个遥远而谨慎的终极问题。但是至少人类对酵母不满意。华大基因透露，它有信心剩余的酵母染色体将在2018年完成。与此同时，在“深圳国家基因库基因组合成2020计划”中，第一条人造动物线虫、第一种人造多细胞植物山慈菇、第一条人类染色体21号染色体的改造以及10，000条人工噬菌体的合成都有记载。

人工酵母染色体可以想象成改造二手房。

酵母染色体的人工合成是一个国际合作项目，涉及来自世界各地10所大学的200多名科学家。在这次公布的结果中，天津大学、清华大学和华大基因这三个国内团队也相互合作。

戴俊彪的团队专门利用长染色体的层级组装策略来拼接和合成染色体。袁的团队发明了一种有效的方法来定位生长缺陷目标，并且拼接后的错误可以被有效地修复。人工合成的染色体是否需要像在野外那样测试测序结果。华大基因是国内高通量测序力量的领导者，并接管了清华大学团队的测序工作。

“如果装配有问题，就不能得到正确的酵母，以后也很难纠正。如果没有纠错，生物中不可避免地会有一些需要纠正的错误。”戴俊彪告诉澎湃新闻，每一步都是至关重要的，中国队在不同方面都有所创新。

戴俊彪解释说，人工酵母不是从零开始设计来生产一种全新的酵母。“说实话，我们的知识和认知水平还不够好，我们离它还很远。”他说:“这套染色体的设计有一套标准规则。每条染色体都是这样的。然而，如何组装它以及如何在未来合成它是每个团队的工作。当然，它也有一个标准流程，但我们可以自己想办法去做。”

为了生动地说明人工酵母是什么样的研究及其意义，戴俊彪举了一个例子:

“把我们的细胞比作一所房子，自从我们出现后，这所房子就一直在那里。我们买了一栋二手房，但是我们不知道里面的结构，因为它是分散的。我们也观察基因组。我们不知道里面线条的分布。我们现在真正能做的是把这个东西拆开，看看它是如何安排的。这是我们在进行整个转变之前需要知道的第一步。否则，房子一旦完工就会倒塌，这是不好的。”

“我们做基因组合成也是根据这个概念设计的。我知道这里有一根柱子。不要毁坏这根柱子。基本上，它和以前一样。从外表来看，没有什么特别的区别。然而，事实上，我们并不是说没有任何区别。我们做了很多改变，也做了一些小的改变。我们没有改变光束，但是我们在这里增加了开关，在那里增加了装饰，这是我们认为应该增加的。所以我希望今年我们能看到另一篇文章，关于我们增加的内容如何帮助我们理解整个活体和基因组的结构。”

换句话说，人工合成的酵母实际上是为了破解现有的人类染色体理论黑洞而设计的，“被构建来帮助理解”。

争议:“里程碑”还是“只需要金钱和人力”

一些同事认为这是一个里程碑式的成就，但一些知名学者将其评价为“需要大量的金钱、人力、小脑(运动)和大脑，结论是确实如此”。因为类似的国际项目往往需要巨额的资本投资，并且有商定的技术框架来运作。

在新闻发布会上，一名记者问及对后一种观点的评价。参与该项目的华大遗传学研究所所长许逊说:“对于人类历史上的许多重大突破来说，例如，上个世纪人类科学史上的三大创新:阿波罗登月、原子弹计划和人类基因组计划，就是一起提到的三个科学项目。这些重大的科学计划耗费了大量的人力和物力，可以带来重大的突破。”他认为酵母合成工作“将很快显示其应用价值和意义”，正如“三大创新”将带来民用衍生价值一样。

“投入越大，就越依赖于产出比。因此，这样一个大型科学项目必须需要大量投入、大量组织、大量协调和国际合作。”许逊说。

杨对还是比较乐观的。他提到，他参与人类基因组计划已经有20多年了，中国贡献了1%。“人类基因组在1995年真正开始之前，在美国已经讨论了六年。这里面什么都有，”说。“科学肯定是有争议的，因为科学是我们今天、明天和后天要做的事情。我们思考人们没有预料到的，成年人没有实现的，人们没有做的。奇怪的是，如果一门科学有如此重大的意义，却没有不同的意见。”

对于这项被评价为“可预测的”研究的结论，戴俊彪告诉《澎湃新闻》:“我们合成后的原因和以前一样，它真的不应该有问题。原始模板集(我们)根据其生物内源性设计进行了改进。我们的原则是先得到一个活的酵母，然后我们可以从中发现未知的东西。就像我们必须先有一个平台，然后在这个平台上做事。我们实际上正在构建这个平台，我们实际上还在研究如何使用这个平台来研究未知的生物功能在哪里。”

如果有一天人类“书写”了他们的基因

人们会开始“创造自己”并书写人类基因吗？这将极大地挑战医学伦理。

当澎湃新闻向杨提出这个问题时，他说:“就干细胞而言，我们现在其实已经开始探索了。目前的基因疗法也对基因组进行了局部改变。在那之后，你想到什么人了吗？那么问题就复杂了。这个问题和干细胞的考虑是一样的。现在它仅限于细胞，然后是器官，然后是整个人——就像克隆人一样，这是世界上所有人都应该讨论的问题。”

“这不再仅仅是一种普遍的伦理，它涉及到我们对人类的定义以及什么是尊严。”他说，“目前，我们只能说，通过基础研究，对酵母这种单细胞有核生物的研究，以及对人类的许多研究都是通过这样的实验生物开始的。但真正融入人们是一个每个人都应该参与讨论的问题。”

科学家和伦理学家先前已经假设了基因组合成中的安全和伦理因素。杨在一次生物伦理会议上提到了这一讨论，与会专家表示:“这肯定会带来生物伦理和生物安全问题，但并没有走出或影响现有的伦理框架。例如，病原体(身体)在P2和P3实验室进行测试(注:P4是根据生物安全级别命名的，可用于测试活的埃博拉病毒和其他病毒)。还有生物*、贩毒等等，所有这些都有相应的政策。当然，我们还会补充说，我们一定会对这项技术的发展给予最密切的关注和最仔细的观察，因为它没有带来新的问题。”

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