心血管疾病治疗：让乙酰化提供“活靶子”

心血管疾病是世界上头号杀手，每年死于心血管疾病的人数超过任何其他死因。不幸的是，目前没有治疗心血管疾病的方法，现有的治疗方法主要是预防和改善症状。

面对越来越多的病人，科学研究界迫切希望找到一种治疗心血管疾病的“根治方法”。越来越多的研究结果表明，赖氨酸乙酰化修饰与心血管疾病、癌症和神经系统疾病密切相关。

7月26日，中国科学院院士、生物医学科学院院长葛俊波教授在《自然评论——心脏病学》发表了一篇综述。他认为赖氨酸乙酰化是由赖氨酸乙酰转移酶(KATs)催化的，并由赖氨酸脱乙酰酶(KDACs)脱乙酰化。KATs和KDACs在心血管疾病的发展中起着关键作用。靶向KDACs相关药物为心血管疾病的治疗提供了新的思路。

目标:乙酰化的适用场景

人体最基本的结构和功能单位是细胞，它主要通过蛋白质完成维持人体平衡的任务。执行不同的任务也需要不同的蛋白质。有些蛋白质是基因特异性表达的结果，并被赋予固有的“超能力”。一些蛋白质通过“获得性”修饰而具有“超能力”，例如给蛋白质配备不同的武器，使原本相同或相似的蛋白质具有不同的功能。乙酰基官能团是一种广泛流行的武器，就像枪支世界中的AK-47一样。它适用于许多场景。乙酰祝福蛋白几乎参与细胞的所有生物过程，如转录、应激反应、代谢、蛋白质合成和降解等。

乙酰修饰的蛋白质变成乙酰化的蛋白质。从微观角度来看，这种蛋白质能够准确调控细胞中的各种信号通路，并完成基因指令的执行。揭示乙酰化蛋白质“修饰”机制的奥秘，将为理解蛋白质修饰规律的生命奥秘奠定重要基础。

乙酰化的研究历史已达半个多世纪，赖氨酸乙酰化修饰的机理也逐渐清晰。研究发现乙酰化修饰由KATs和KDACs共同调节。哺乳动物KDACs分为四类:ⅰ类、ⅱ类和ⅲ类(Sirtuins，其中只有SIRT1、SIRT2和SIRT3具有强脱乙酰酶活性)和ⅳ类HDACs。

KATs和KDACs通过组蛋白乙酰化调节基因表达。该论文的第一作者*生物医学科学研究所博士介绍说，在调节过程中，赖氨酸乙酰化改变赖氨酸残基上的电荷并改变蛋白质结构，从而影响酶活性、DNA结合力和蛋白质稳定性。核小体中组蛋白尾部的赖氨酸乙酰化可以减弱组蛋白与DNA的相互作用，激活基因转录。同时，乙酰化修饰还在许多重要的细胞过程中调节大量非组蛋白的活性，从而调节哺乳动物细胞的基因转录、mRNA剪接、信号转导、代谢和细胞存活。

靶向:乙酰化对心血管疾病的作用机制

先前的研究发现，KATs和KDACs通过赖氨酸乙酰化修饰来调节心血管疾病的发生和发展。不同类型的心血管疾病有不同的调节过程。葛俊波研究小组以几种常见的心血管疾病为例来解释这一调节过程。

高血压是心血管疾病的主要危险因素之一。对血管内皮细胞的研究发现，组蛋白的乙酰化水平影响高血压的发生。组蛋白是染色体的基本结构蛋白，含有大量赖氨酸，可以组织蛋白质进行翻译后修饰。脱乙酰酶HDAC3通过过去的乙酰化增强转录活性，并促进高血压的发展。然而，去乙酰化酶SIRT1可以调节血管的收缩/扩张。SIRT3能调节线粒体蛋白的活性，在高血压的发生发展中起保护作用。因此，推测脱乙酰酶HDAC3、SIRT1和SIRT3可能是高血压早期诊断和治疗的潜在靶点。

组蛋白的乙酰化过程，尤其是组蛋白乙酰化酶的激活，参与动脉粥样硬化的发生。Sirtuin家族脱乙酰酶SIRT1和SIRT3通过调节线粒体产生激动剂，线粒体在糖尿病引起的动脉粥样硬化和血管疾病中起保护作用。最近的一项研究表明，脱乙酰酶HDAC1对血管钙化有保护作用。也就是说，由乙酰化酶产生的激动剂具有治疗血管疾病的潜力。

在心脏病的晚期，心力衰竭是由心律失常、心肌肥大、心肌纤维化和其他损伤引起的病理变化引起的。研究发现脱乙酰酶HDAC1和HDAC2控制心肌细胞中钙通道蛋白的表达。脱乙酰酶SIRT1控制钠离子通道的定位，从而控制心率。脱乙酰酶HDAC6通过去除微管蛋白的乙酰化和破坏心肌收缩性来诱导心律失常。

在心力衰竭的心肌重塑过程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通过抑制肥大相关转录因子来抑制心肌肥大。Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2和SIRT3也抑制心肌肥厚，其中SIRT3主要调节线粒体功能以抑制心肌肥厚，并抑制SMAD信号通路以抑制心肌纤维化。同时，研究发现某些类型的HDAC可促进病理性心肌增生并损害心脏功能。因此，脱乙酰酶的抑制剂和激动剂可能对心脏病理性重塑有保护作用。

心肌梗死患者在血运重建治疗后容易出现短暂的心肌缺血再灌注损伤，对心肌细胞造成额外的损伤。研究发现脱乙酰酶HDAC6可加重缺血再灌注损伤。然而，位于心肌细胞线粒体的HDAC1也能促进缺血再灌注损伤。相反，Sirtuin家族脱乙酰酶SIRT1、SIRT3和SIRT7通过保护线粒体功能或抑制凋亡途径减轻缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡。因此，线粒体HDAC6和HDAC1抑制剂将是减少心肌梗死后心肌缺血-再灌注损伤的潜在药物，而Sirtuin家族激动剂也有助于心肌梗死后的恢复。

血管生成是人体的一种自发恢复机制，对缺血性心脏病的预防和心脏病患者的术后恢复至关重要。研究发现KATs和KDACs在血管内皮生长因子的信号调节中也起着关键作用，血管内皮生长因子是血管生成的关键因素。

该论文的合著者、复旦大学附属中山医院研究员李华说，上述研究表明，心血管疾病的分子控制可以通过抑制促进疾病发生和疾病恢复的过程来实现。

排放:乙酰化抑制剂和激动剂的临床应用

将研究结论应用于临床并不容易。目前，一些脱乙酰酶抑制剂已被美国食品和药物管理局批准用于癌症治疗，因为它们具有抑制血管生成的作用。然而，一些研究发现，这些抑制剂往往与室性心律失常的发生有关，从而导致这些药物在心血管疾病中的应用受到限制。因此，缺血性心脏病患者的脱乙酰酶靶向药物需要进一步挖掘和验证。

此外，一些脱乙酰酶抑制剂在心血管疾病的治疗中可能更安全和更有效，例如用于高血压的HDAC3抑制剂、用于心房纤颤的HDAC6抑制剂和减轻缺血再灌注损伤。与其他脱乙酰酶不同，Sirtuin家族的SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT5能抑制心血管疾病的进展。因此，Sirtuin激动剂如白藜芦醇(SIRT1激动剂)、SRT2104(SIRT1激动剂)和烟酰胺核糖(pansirtuin激动剂)是治疗心血管疾病的潜在药物。

值得注意的是，目前正在进行白藜芦醇和烟酰胺核糖治疗外周动脉疾病和白藜芦醇治疗扩张型心肌病的三期临床试验，而水飞蓟宾(SIRT3激动剂)治疗高血压患者的四期临床试验已于2018年完成，这表明与现有的脱乙酰酶抑制剂相比，Sirtuin激动剂在心血管疾病的安全性和有效性方面更有说服力，并可能具有治疗各种类型心血管疾病的临床价值。

记者葛俊波建议，未来的研究应集中在组织特异性脱乙酰酶抑制剂的设计或寻找组织特异性病理靶点。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41569-019-0235-9