病毒感染也受生物钟控制？

编辑:健康学者李娟

生物钟像人体指挥官一样，监控身体的生理和行为，包括外部病毒入侵。

绘画:曹雪(健康学者)

思考问题

为什么有些人在接触到“流感”患者时会被感染，而其他人却不会受到影响？

即使你同时感染了“流感”，为什么症状的严重程度因人而异？

假设他们接受了医生的常规治疗，即使处方相同，他们的恢复时间也会有所不同？

除了我们经常谈论的“力量”和免疫力，还有其他因素吗？答案是肯定的，最重要的因素之一是生物钟。

生物钟就像一个指挥官，时刻调节着我们的行为、生理活动和身体功能。我们的睡眠、食物摄入、体温、血压、激素释放、免疫系统和其他生命过程都必须服从它。在生物钟的研究中，最奇怪的是生物钟对健康的影响。

众所周知，跨越多个时区的长途飞行会导致严重的时差反应。生物钟紊乱也会导致代谢性疾病，如心血管疾病、肥胖症、2型糖尿病、神经系统疾病甚至癌症。在生物钟和生物医学的交叉研究领域，病毒入侵和感染与生物钟的关系正成为研究热点。

当早上进行手术时，病毒再次感染的速度会更快吗？

2018年，丙型肝炎患者肝移植的临床数据引起了科学家的关注。尽管当患者接受肝移植时，患者体内残留的丙型肝炎病毒在移植后总是会感染新的肝脏，但值得注意的是，病毒复制的速度与肝移植的手术时间有关——对于早上进行手术的患者，手术后病毒在体内的反弹速度更快，而其他影响参数(供体年龄、冷缺血时间和手术时间)与病毒反弹无关。

病毒进入宿主细胞后，会夺取大量资源来完成遗传物质的复制，同时试图逃避免疫系统的识别和攻击，并最终扩散到新的宿主细胞。在每个细胞中，都有一个独立的生物钟，24小时循环。以小鼠为模型的研究发现，约20-30%的基因受生物钟调节，即在一天中的某些时段表达水平较高，而在其他时段表达水平较低。那么，病毒会根据宿主的生物钟选择入侵时间吗？

病毒选择“时机”进行攻击

为了进入宿主细胞，病毒必须与细胞膜上的蛋白质受体结合。这种受体是病毒的好伙伴，对病毒入侵的成功至关重要。有了这些受体，病毒可以顺利进入细胞膜。那么，丙型肝炎病毒受体的表达受生物钟控制吗？

令人惊讶的是，牛津大学的一项后续研究发现，丙型肝炎病毒入侵的三种必需受体都显示出昼夜节律。也就是说，在白天，这些受体的数量随着生物钟的节奏而波动。当细胞根据受体的高峰和低谷时间被病毒感染时，感染率实际上与受体表达的生物钟一致。也就是说，细胞每天会在不同的时间打开和关闭病毒。病毒可以在开放时间(当受体数量增加时)顺利进入细胞，并在关闭时间(当受体数量减少时)被阻挡在门外。

进一步的研究表明，如果从细胞中去除最关键的生物钟调节因子BMAL1基因，将导致丙型肝炎病毒受体的减少，从而导致细胞进入病毒永久关闭的状态。这项研究的结果发表在《自然通讯》上，感兴趣的读者可以获得更详细的机制工作。

生物钟调节剂通过激活REV-ERB和抑制BMAL1来调节病毒受体CD81和claudin-1的表达，并抑制丙型肝炎病毒侵入肝细胞。(照片:庄小东)

被感染的细胞，病毒要繁殖也要挑“时机”

生物钟能通过控制病毒受体的表达来阻止病毒吗？受感染细胞的生物钟还能运行吗？

病毒的生长和繁殖只能利用宿主细胞中的资源，其中脂肪酸是组装丙型肝炎病毒颗粒的必要物质。研究表明，细胞中脂肪酸的合成和分解也受到生物钟的严格控制。另一个生物钟“高级指挥官”雷夫-ERB在管理脂质和胆固醇代谢方面占有重要地位。

科学家发现，ERB病毒激活后，丙型肝炎病毒很难在细胞中复制。结果表明，被REV-ERB激活的细胞的脂肪酸合成途径受到严重干扰，直接导致丙型肝炎病毒的正常组装失败。更有趣的是，同样的REV-ERB激活剂也能抑制登革热和寨卡病毒的复制。此外，脂肪酸代谢也与艾滋病病毒、西尼罗病毒和呼吸道合胞病毒的合成密切相关，因此这一研究结果也可能适用于其他人类致病病毒。

免疫系统的防御“价值”在不同时期从高到低各不相同。

如果免疫防御系统在任何时候都处于高度戒备状态，那将是对免疫资源的极大浪费。我们聪明高效的免疫系统利用生物钟来调节自身，并在特定时间开始防御。病毒可能在白天被免疫防御的低点或高点攻击。

剑桥大学的科学家让老鼠在一天的不同时间接触疱疹病毒。他们发现，在黎明感染的小鼠(小鼠的休息期)中，10小时后病毒复制比活跃期高10倍。他们还发现，如果老鼠的生物钟被破坏，病毒无论何时被感染，都会一直处于高度复制状态。这表明细胞甚至免疫系统的时钟决定了病毒复制的成功。更有趣的是，日内瓦大学的科学家最近发现，免疫白细胞并不是一直在全身巡逻，而是在生物钟的控制下进出淋巴结。这可能解释了为什么上夜班和生物钟被打乱的人更容易受到病毒感染。

人类免疫系统和宿主细胞的生物钟与病毒或病毒携带者的生物钟相互作用，从而影响病毒在不同时间入侵和感染的能力。(照片:庄小东)

早上还是下午接种疫苗？这是一个问题。

上述发现揭示了病毒感染与生物钟之间复杂的相互作用，一个明显的问题是——病毒感染会扰乱或操纵宿主的生物钟，从而改变细胞的代谢和调节系统以达到其自身使用的目的吗？

目前，一些研究表明，在一天中合适的时间接种疫苗会产生更强的免疫反应。对于不同的病毒和不同的人群，如果找到最佳的接种时间，一些疫苗可能不再需要辅助增强剂来增强免疫效果。此外，科学家还可以利用他们对生物钟的理解来优化抗病毒药物的使用，并通过精确的用药时间达到最佳治疗效果。近年来，越来越多的证据表明生物钟紊乱与癌症的发生有关，而病毒对生物钟的控制或破坏似乎是抗癌中不可忽视的研究方向。

原文的标题是“无论你是否会感染病毒，生物钟拥有最终决定权。”

参考:

1.癌症、新陈代谢和昼夜节律之间正在出现的联系。Nat Med，2018年。24(12):第1795-1803页。

2.庄，等，生物钟与病毒感染的相互作用。《摩尔医学》(柏林)，2017年。95(12):第1281289页。

3.庄，等，肝移植后丙型肝炎病毒复制动力学的日间变化。韦尔科姆公开赛，2018年。第96页。

4.庄等，生物钟成分BMAL1和REV-ERBalpha调节黄病毒的复制。Nat Commun，2019。10(1):第377页。

5.Edgar，R.S .，等，昼夜节律钟对疱疹和流感病毒感染的细胞自主调节。美国国家科学院学报，2016。113(36):第10085-90页。

6.淋巴细胞昼夜节律钟控制淋巴结运输和适应性免疫反应。豁免权，2017年。46(1):第120-132页。

7.朗，J.E .等，早晨接种疫苗比下午接种疫苗增强抗体反应:一项群集随机试验。疫苗，2016年。34(24):第2679-85页。