《自然》： 同济大学发现cGAS酶有致癌风险

同济大学医学院、同济大学附属肺医院葛宝学教授、同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属第一妇婴医院毛智勇教授组成的研究团队首次系统阐述了降钙素基因相关肽在细胞核中全新的独立于DNA识别功能的功能，为基于降钙素基因相关肽对细胞核的干预的新型抗肿瘤药物的开发提供了理论依据。10月25日，这项重要的研究成果在《自然》杂志上发表。

今天早上，《自然》杂志给研究小组发了一封电子邮件，称国际知名学术期刊《自然评论分子细胞生物学》也将重点报道这篇论文。

CGAS，名为环鸟腺苷酸合成酶，是一种脱氧核糖核酸识别受体。它是由美国著名的中国学者陈知建教授首先鉴定和发现的。它在DNA识别和先天免疫领域具有里程碑意义。合成酶可促进ⅰ型干扰素和免疫因子的产生。

在细胞的正常生长和代谢过程中，DNA总是受到各种内外因素的破坏。然而，DNA双链断裂是DNA损伤的最严重形式。DNA双链断裂修复失败或修复不正确将导致基因组不稳定性增加，进一步诱发染色体重排和遗传信息丢失，最终导致细胞凋亡、衰老甚至肿瘤的发生。

研究人员发现，当细胞中发生DNA损伤时，cGAS可以转移到细胞核中，并且可以被募集到DNA损伤位点。CGAS通过干扰PAPR1/Timeless复合物的形成来抑制DNA双链断裂损伤修复，从而增加基因组的不稳定性，并最终增加肿瘤形成的风险。该研究还发现，cGAS对DNA修复的抑制作用是一种完全独立于其DNA识别功能的途径。

cGAS可以抑制DNA修复并促进肿瘤形成。这是世界上第一次我们发现了cGAS的全新功能。”葛宝学表示，以往对cGAS的认识主要集中在先天免疫方面，即cGAS作为一种DNA受体，能够识别人细胞质中的外源病原微生物及其自身DNA，激活免疫反应，对其生理过程的研究仅局限于细胞质。然而，cGAS的这种促癌功能是首次发现，因此这一成果将把cGAS的功能研究推向一个全新的领域。

这一重要发现为开发新的抗肿瘤药物奠定了理论基础。“cGAS就像瓶子里的魔鬼，”葛宝学说。“入核”是关键。如果我们能干扰cGAS并把它“锁定”在细胞质中，它就不会闯入“细胞核”去做坏事。这将成为抗肿瘤药物开发的重要目标。

“要做研究，必须拓宽思维和视野。事物有阴和阳。我希望我们的发现能为研究者提供一些研究思路和创新启示。”葛宝学教授说。

葛宝学教授和毛志勇教授是本文的合著者。张海平同济大学附属肺医院副研究员、同济大学生命科学与技术学院博士刘海鹏和同济大学医学院博士吴向阳是本文的合著者。这项研究工作由科技部、国家自然科学基金和上海市科委资助，并得到了复旦大学、湘雅医学院和德国马克斯·普朗克传染病生物学研究所的支持。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-018-0629-6