绘制大脑活动图谱：神经科学的神圣新使命

资料来源:阿瑟·托加/加州大学洛杉矶分校/SPL

也许，许多人小时候就被迷宫游戏深深吸引了。对科学家来说，人脑就像一个魔法迷宫，一直是一个强大的吸引力。人脑是如何获得人类特有的智慧的？爱因斯坦非凡的大脑中隐藏着什么？…尽快揭开许多谜团一直是生物学家的梦想。

人类基因组计划(HGP)于2003年4月提前完成后，生物学领域的下一个伟大而更具挑战性的任务应该是进一步了解人脑。因此，美国一组顶尖科学家提议实施大脑活动图(BAM)计划，该计划通过实时观察单个神经元来跟踪整个大脑活动。《新科学家》杂志的在线版最近发表了一篇名为《绘制大脑活动图:神经科学的神圣新使命》的文章，从多个方面详细分析了拟议中的大脑活动图计划。

神圣的新使命

早在2012年6月，一些科学家首次提出了BAM计划的想法。在今年2月的第二次国情咨文中，美国总统奥巴马将大脑研究列为*应该投资的“好主意”之一。目前，尽管美国*尚未正式宣布将启动或资助该项目，但研究人员已经在2月20日的《科学》杂志网络版上描述了该项目的相关内容。

现在，科学家进一步预测，在未来15年内，有可能使用非侵入性技术实时观察100万个神经元的活动，这足以分析小鼠大脑皮层多个区域的功能。最终目标是利用这项技术对人脑进行同样的研究。

在HGP计划实施之前，有些人认为基因测序只是一个白日梦，但是HGP的成功彻底改变了这一切。科学家们进行脑科学研究，希望BAM计划能像HGP一样彻底改变神经科学技术，并最终彻底改变人类对大脑功能的理解。劳伦斯·伯克利国家实验室主任、该计划建议的主要作者保罗·艾尔维·赛特斯认为，是时候进行这项研究了。

BAM计划的先驱

但是科学家是如何开始绘制大脑活动图的呢？这也是一个目前正由两个具有相同神圣目标的正在进行的项目解决的问题——人脑项目和人类连接组织学项目(HCP)。

今年年初，欧盟决定资助一项为期10年的“人类大脑项目”，旨在建立一个完整的计算机模拟大脑。该项目是迄今为止最大的神经科学研究项目，也是朝着加深对大脑工作机制理解的目标迈出的重要一步。洛桑瑞士联邦理工学院的神经科学家马克拉姆将负责领导和协调包括法国、美国、德国和其他国家在内的87个研究机构开展大脑模型模拟，即使用超级计算机模拟人脑的所有条件，包括模拟脑细胞活动、大脑各部分的化学特征以及它们之间的连通性。科学家相信这项研究将有助于诊断疾病，进行药物测试，甚至开发基于人脑模型的超级计算机。

HCP于2010年启动，是一个由国家卫生研究院资助的为期五年的研究项目。它旨在绘制大脑不同区域之间的主要路线图，然后揭示这些联系之间的差异。2012年12月，《科学》杂志将其列为2013年六大最值得关注的科学领域之一。HCP的具体研究工作分为两组:第一组是华盛顿大学，预计投资3000万美元；另一个集团在哈佛大学和麻省总医院等机构投资了850万美元。HCP目前是脑成像领域最大的项目。它主要使用磁共振成像等现代脑成像技术扫描1200名健康成人(包括300对双胞胎)的大脑，比较他们大脑不同区域神经连接的差异，以及认知和行为的差异如何导致个体差异，最终描绘出人脑中所有的神经连接。2013年1月，麻省总医院的科学家公布了第一批脑部成像结果。

HCP将在毫米水平上研究连接不同大脑区域的大脑纤维，绘制不同大脑区域之间的主电路图，然后揭示个体之间这些连接的差异。相比之下，BAM的目标是在神经元水平上进行研究，绘制出哪些神经纤维在何时以及如何同时发生放电。

大脑入侵者

如何对大脑中的大量神经元活动进行实时成像是一个严峻的技术挑战，同时又能很好地保护颅骨。为了实现这个目标，研究人员需要开发非侵入性技术来记录大脑中单个神经元的放电。

然而，目前所有的技术都包括开颅术，从而将电极植入脑组织。加州大学伯克利分校的神经科学家约翰·恩格尔说:“目前的方法实际上是往大脑里放一堆东西。这种技术不是很复杂。”

一些研究小组已经开始采用一些新的方法，比如西雅图艾伦脑科学研究所的“思维观察计划”。该计划旨在绘制老鼠的视觉皮层。研究小组将染料或与钙分子结合的基因工程蛋白注入大脑，以确认神经元放电的位置。当单个神经元放电时，钙分子会流入细胞，从而激活染料或蛋白质。

加州理工学院的米歇尔·罗斯指出，尽管钙成像技术功能强大且应用广泛，但它的成像速度太慢，无法生成BAM程序所需的实时图谱。

尽管另一种成像速度更快的技术可以记录大脑神经元的电活动，但所用的导线是侵入性的，而且通常相当大。为了解决铅体积过大的问题，Looks实验室正在研制一种精细的硅基纳米铅，它与一批电极相连，可以同时记录多个神经元的放电。利用这项技术，研究人员可以三角测量任何给定神经元的位置。由于其尺寸小，这种导线的破坏性比其他导线小，但仍需要进行侵入性植入。外观小组已经用昆虫测试了这项技术，现在正在进行老鼠实验。Looks指出，它的最终目标是同时定位和记录一百万个神经元的活动。

解码大脑

斯坦福大学的生物工程和精神病学家卡尔·德萨罗斯指出，如果大脑活动图只显示神经元的连接和放电模式，而不能提供任何线索来揭示回路放电的原因，那么这种大脑图就毫无意义。这些因果关系可以通过光遗传学技术反映出来，该技术在2010年被《自然》杂志选为年度技术。它用一束光照射基因工程小鼠的大脑，观察小鼠大脑中神经元的电活动。暴露在光线下的放电神经元会留下一点蛋白质，让研究人员观察哪条电路对光线或其他刺激有反应。

其他有希望的技术来自外部生物学。伯克利大学埃尔韦·塞特斯纳米技术实验室开发的工程量子点可以植入神经元细胞膜。当一个神经元发展成一个新的连接时，它可以扩展量子点粒子，使它们发光。相似的粒子可以以同样的方式对细胞膜电压的变化做出反应。在实验室里，量子点速度极快，它们发出的光不会随着时间而褪色。然而，仍然需要更深入的研究来调查这些量子点的植入是否会干扰神经元的正常功能。

对于所有这些基于光的技术，难题在于大脑的密度。不管什么样的技术，如果你只能告诉人们神经元在暴露于光下时会放电，但是如果你不能探测到光，那么这种技术将是无用的。目前，最好的显微镜可以探测到从大脑中3到4毫米处发出的光，这足以观察到小动物大脑皮层发出的光信号，但仍然不能观察到从海马等较深部位发出的光信号。哥伦比亚大学神经科学家拉斐尔·尤斯特说:“正因为如此，我们需要重新设计显微镜的基本概念。”

尽管面临各种可能的技术选择，但BAM规划团队并不担心做出错误的选择。埃尔维·塞特斯说:“现在正确的做法是同时尝试几个方案。”一旦一个有希望的技术方案出现，数百万个神经元的映射将庄严地开始。

海量数据处理

科学家面临的另一个问题是如何有效地处理每日的热重震级数据。美国西北大学的康拉德·科丁指出，研究人员被同时存储和处理数百个神经元活动的数据弄得不知所措。如果同时处理数百万神经元的实时活动数据，就需要开发更好的计算和统计技术。

此外，为了理解数百万条神经的实时活动记录，神经科学家还需要正视一个基本事实，即每个大脑都是不同的，甚至同一个大脑也会随着发展和年龄而不同。印第安纳大学神经科学家奥拉夫·斯伯恩说:“比较两个不同大脑中的单个神经元的水平活动数据是一项非常困难的工作，也是一项巨大的挑战。”

幸运的是，随着收集的数据量不断增加，一些常见的数据处理模型(如人脸记忆或机器人决策)将随着时代的要求而出现，神经科学家也开始认识到这些常见的模型，因此这一挑战可能会随着时间的推移而消失。

人工脑

一旦这些通用模型开始出现，HCP的研究将有无限的潜力。HGP计划催生了一个全新的科学领域——基因组学，但在现阶段，什么是“关联性”的问题最终将向人类揭示，这是不可低估的。

加州理工学院的计算机科学家亚瑟·阿布·穆斯塔法认为，HCP最终将会给模拟人脑的人工智能系统带来进步。他说:“我不想说在接下来的三年里会在你的桌子上放置一个人工大脑，但这是会发生的。该计划是一个真正的催化剂。”

另一个显而易见的用途是在医学领域:通过比较“神经典型”的大脑与精神分裂症、临床抑郁症或自闭症患者的大脑，找出大脑活动的差异。艾伦脑科学研究所的克莱·里德希望大脑智能实验室能开发出一种技术来显示大脑中的差异，并在早期阶段将其筛选出来。大脑图谱也可以帮助研究人员了解疾病是如何形成和发展的，然后更好地治疗它们。

对纠纷的担忧

然而，并不是所有的神经科学家都完全同意BAM计划，美国冷泉港实验室的神经科学家帕特塔·米特拉提出了不同的观点。该实验室享有“世界生命科学的圣地和分子生物学的摇篮”的美誉。七位诺贝尔奖获得者诞生了，在世界十大最有影响力的研究机构中排名第一。Mitra指出，目前正在讨论的技术离成像技术领域仍然很远，而且太具侵略性，无法开始考虑将其应用于人脑研究。我们不能打开人脑来测试一些入侵技术。他认为“每个人都应该被提醒，人脑有一个头骨”。

其他人担心，虽然该计划的目标和研究方法意义深远，但其研究路线过于狭窄。洛杉矶加利福尼亚大学的神经心理学家苏珊·布克哈默说，“最好的研究应该是不同层次的详细研究，结果应该相互结合”，而不是把重点放在神经元和神经纤维之间的联系上。她指出，虽然大脑图的大脑BAM程序是非常有用的，它可能仍然无法解释现象，如意识和认知功能，这需要在更大的规模上进行解释。

如果巴卡拉哈军火市场计划能够获得批准，它能否取得与HGP实施期间同样迅速的进展还有待观察。但是它的支持者肯定是乐观的。哥伦比亚大学神经学家尤斯特指出，我们从HGP的伟大成就中获得的经验是，“预测往往过于保守”。