揭开唐氏综合征的神秘面纱

唐氏综合征是最常见的遗传性智力障碍疾病，其在中国的发病率约为1/750。患者的主要特征是严重的精神发育迟滞、独特的面部和身体畸形，50%的患者还存在先天性心脏病、消化道畸形等问题。

唐氏综合征儿童(ccrinfo.org)

目前，还没有治疗唐氏综合症的有效方法。它只能通过护理和教育来提高病人的生活质量，而这往往需要巨大的经济投资。早在2004年，复旦大学的调查就已经表明，每一例唐氏病新病例都会带来39万元的经济负担。

唐氏综合症还有另一个名字，叫做21三体综合症。这个名字指出了疾病的原因:病人有三条21号染色体，而正常人只有两条。遗传上，唐氏综合症患者父母的基因通常是正常的，只有当精子或卵细胞形成时，额外的染色体才是不吉利的。

它如此简单明了，但人们花了近100年才解开它的神秘...

原来的“蒙古白痴”

人们普遍认为，对唐氏综合症患者的最早描述来自一位名叫“唐”的英国医生约翰·兰登·唐。1866年，他发表了他的论文《白痴种族分类观察》，试图根据智力残疾者的种族特征对他们进行分类。具体来说，他根据外表将所有智障人士分为四种类型，即蒙古人、埃塞俄比亚人(厚唇、下巴缩进、多毛)、马来人(黑色软毛、突出的上颚)和美国大陆人(前额缩短、眼睛凹陷)。

英国医生约翰·朗顿·唐

他描述的“蒙古白痴”是一个唐氏综合症患者。他对唐氏综合症患者外貌的描述在某种程度上是极其准确的:棕色、直发、稀疏，像蒙古人；他的脸又平又宽，他的脸是圆的，他的眼睛睁得很大，他的舌头又粗又粗，他的鼻子很小。然而，由于时代的局限，这篇文章充满了种族歧视和陈旧的偏见，唐医生也毫无根据地将唐氏综合症归咎于“堕落的父母”，认为这种疾病是在父母染上肺结核并将其传染给子女之后才引起的。

唐医生为唐氏综合症患者拍照(*)

1866年，另一件大事发生了:被称为“现代遗传学之父”的孟德尔出版了他自己的关于豌豆遗传规律的书。不幸的是，在那个时候，人们只是缺乏“遗传”的概念，他的研究没有得到重视，唐氏综合征的病因学继续隐藏在黑暗之中。

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找到罪犯

1923年，一位荷兰科学家最终认为唐氏综合症是一种先天性疾病。他的依据很简单:案例调查显示，在同卵双胞胎中，通常都患有唐氏综合症；但是如果是异卵双胞胎，那么通常只有一个人会生病。因此，他认为唐氏综合症不太可能是由怀孕期间胚胎的外部影响引起的，应该与遗传物质有关。

他的想法非常正确，许多人开始怀疑唐氏综合症是否是染色体问题。然而，这些推测过于超前——直到33年后，即1956年，瑞典隆德大学的生物学家才在显微镜下计算出人类染色体的正常数量:46。两年后，1958年，法国科学家杰罗姆·勒尤尼首次在公众面前展示了唐氏综合症患儿的染色体组型。这张照片清楚地显示了47号染色体的存在。

晚年，乐琼正在绘制染色体核型图(lejeunefoundation.org)

21还是22？

勒琼的发现很快引起了热情的关注，来自不同国家的科学家也证实了这一结果。1961年，《柳叶刀》的编辑首次使用了“唐氏综合症”这个名字，彻底抛弃了过去带有歧视性的“蒙古白痴”。这一发现也开辟了现代遗传学研究的新领域，并为一门新学科“细胞遗传学”奠定了基础。然而，在这一里程碑式的发现背后还有一个自己的目标:事实上，尽管勒尤尼将唐氏综合征命名为21号染色体三体，但他当时弄错了染色体，额外的染色体实际上是22号染色体。

唐氏综合症患者还有一条21号染色体(*)

人类有23对染色体。最后一对是决定性的“性染色体”。前22对都是“常染色体”，常染色体的数量取决于它们的长度。最长的是1号染色体，最短的是22号染色体。正是因为22号染色体最小，唐氏综合征患者的畸形相对较少，可以在这个世界上出生而不死胎。相反，1号染色体三体患者在这个世界上不太可能发生，因为1号染色体上携带的太多基因会导致更多的致命缺陷，胎儿无法存活。

尽管勒尤尼的数字是错误的，为了保持21三体这个名字不变，科学界后来只是简单地改变了21号和22号染色体。

电子显微镜下的人类染色体(*)

勒尤尼是小偷吗？

勒尤尼的简历非常漂亮。1958年，他只有32岁，可以说，他年轻有为。此后，他继续在遗传学领域工作，并发现了其他几种与染色体异常相关的疾病，获得了多项荣誉。1993年11月，乐琼被诊断出患有肺癌。1994年4月，他因病去世，享年67岁。

过去关于他唯一有争议的事情可能是他的宗教信仰:作为一个虔诚的基督徒，勒尤尼绝对反对堕胎，即使孕妇在产前检查中发现了21三体。这是科学界非常不受欢迎的观点。在发表反堕胎言论后，他写道:“今天，我失去了我的诺贝尔医学奖。”

但是在2009年，一篇意想不到的文章改变了人们对他的看法。这篇文章是由83岁的法国女医生玛莎·戈蒂埃写的，她是勒琼的同事，她回忆了21三体的发现。1958年，在美国研究过细胞培养技术的高蒂开始尝试观察患有唐氏综合症的儿童的染色体数目。她使细胞膜破裂，用低渗透液暴露染色体，而染色体形态保持不变。这样，她在显微镜下成功地计数了47条染色体。

老高斯

然而，因为她的实验室没有用显微镜拍照的设备，她委托法国科学研究中心(CNRS)的一名实习生帮助她将载玻片带到另一个实验室拍照。这个实习生是勒尤尼。勒尤尼给她拍了张照片，但没有归还幻灯片，相反，他把实验结果当成了自己的。

在勒琼1959年的文章中，第一个作者是他自己，高蒂只是第二个作者，他拼错了高蒂的姓氏。在意识到自己被欺骗后，高蒂放弃了对21三体的研究，去研究儿童心脏病。直到2009年，半个世纪后，在长期退休后，她才把这件事公之于众。乐琼早就过世了，所以不可能面对谁是谁。然而，由于高蒂有更多的实验证据，科学界现在倾向于相信她的话。2014年，高蒂获得了法国勒纳遗传学协会的大奖。半个多世纪的争论终于解决了。

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