《自然》撰文探究微生物群落研究未来走势

科学史上有许多激动人心的重大发现，但在这些发现应用于医学领域之前，必须仔细观察几年。

电子显微镜下显示的人类排泄物细菌。

资料来源:SPL

科学家们一直在探索人体内微生物群落对健康和疾病的影响。目前，这一领域的研究正从一点知识向一个全面的、普遍的方向发展。在过去的五年里，研究人员一直关注人体内微生物对多种疾病的影响，如糖尿病、癌症和自闭症。

随着研究的进展，公众对微生物菌落的热情也在升温。《纽约时报》曾以“我们是细菌”的标题宣传过它。一些科学家得出结论，抗生素将导致大量生活在人体内的微生物死亡，这可能导致人类死亡。科研公司分析排泄物样本，以识别微生物种类，并向客户提供启发性信息。然而，不同研究公司对同一样本的分析结果却大相径庭。研究人员建议，更集中的粪便移植疗法可以治疗糖尿病和老年痴呆症等疾病。互联网上的讨论也越来越激烈，但是研究人员必须警告患者不要尝试这些仍处于实验阶段的治疗方法。

微生物菌落研究本身的风险在其优势面前不值得一提。加州大学戴维斯分校的微生物学家乔纳森·艾森因促进微生物菌落的研究而获奖。他认为有无数的微生物物种值得研究。

此前的研究一直步履蹒跚，直到技术的发展使研究人员能够探索蛋白质、代谢物、基因变异和一些特殊的基因活动，从而在分子状态和人类健康之间架起一座桥梁。然而，研究人员的艰苦研究努力在早期受到了打击。大多数研究人员得出结论，这种联系要么不存在，要么比想象的要复杂得多。

科学史上有许多激动人心的重大发现，但在这些发现应用于医学领域之前，必须仔细观察几年。此外，对微生物菌落的热情不再局限于科学研究。媒体、研究资助机构和公众都非常关注此事。正因为如此，蓬勃发展的微生物菌落研究需要建立标准来指导研究者。

这个问题的关键

《自然》杂志最近写了一篇文章，讨论了所有从事或评估微生物群落项目的研究人员应该仔细考虑的五个问题。

1.这个实验能识别微生物菌落之间的差异吗？

研究人员可以通过分类来描述不同的微生物群落，如品种和基因。然而，绝大多数分类工作是分析微生物的16SrRNA(核糖核酸的核糖核酸亚单位)。这种核糖核酸是一种古老的基因，具有很低的可变性，因此具有很高的识别性。然而，基于这种基因的分析只能给研究者一个大概的范围。例如，与肥胖相关的微生物菌落被分为不同的类别，其中包含多种微生物种类。如果同样的标准适用于动物界，一个有100只鸟和25只蜗牛的笼子就像一个有8条鱼和2条鱿鱼的鱼缸一样，因为笼子和鱼缸里的脊椎动物和软体动物的比例是4: 1。然而，即使在相同的微生物物种中，种群之间的遗传差异也非常大。

现代科学技术使研究人员能够更好地区分不同的微生物种类。人们可以在一个样本中同时研究多个基因，这使得绘制描述生化反应的“代谢网络图”成为可能。通过这样的分析，研究人员可以确定基因的组成以及这些基因组合对人类健康的影响。然而，除非研究人员能够理解微生物群落中每个物种的特征，否则很难理解单个基因对人类健康的影响。

以单一细菌种类为例，研究人员已经证明30%的已知肺炎球菌已经通过疫苗接种完全消除。然而，有一个先决条件，即研究人员非常清楚该处理哪种基因，并通过疫苗实现这一目标。然而，如果研究人员不知道针对哪种微生物，他们很难区分密切相关的不同微生物，并一起工作，从它们中提取重要的微生物种类。此外，基因组既包含有用的线索，也包含误导性的信息，如“假设的蛋白质”和研究者目前无法理解的基因，但他们可以利用这些信息来区分不同代谢网络的功能。

人们需要从各种相互作用的基因中找到一种单一的测序方法。研究人员必须记住，看似非常相似的东西实际上可能有完全不同的作用机制。

2.实验结果揭示的是因果联系还是关联？

当一个特定的微生物群落被证明与某种疾病有关时，另一个问题出现了:这种联系是因果的还是相关的？有时，一种被认为与某种特定疾病有关的细菌实际上是“局外人”

2012年发表的一篇论文比较了养老院老人和社区老人的微生物群落。研究发现，这两组人的构成非常不同，而且与体质虚弱密切相关。在考虑了许多相关因素后，研究人员提出微生物菌落和老年人的虚弱之间存在因果联系，即饮食结构会改变体内微生物菌落的组成，从而影响身体健康。虽然这种解释与数据一致，但无法推测身体健康的变化是否会影响体内微生物群落的组成。研究人员还没有探索这一点。事实上，虚弱的人的免疫系统可能很弱，消化也可能有问题。这些因素可以改变微生物菌落的组成。本文中的问题具有代表性。

3.微生物菌落的作用机制是什么？

科学家们都明白相关性并不代表因果关系，但如果两件事是相互关联的，那么至少有一定的因果关系，只是不知道这种因果关系的程度有多高。因此，研究人员必须通过实验来理清微生物菌落的作用机制。

在过去的3到4年中，微生物菌落研究已经从以前对许多未培养微生物的一口气鉴定发展到对特定微生物的特殊性质的理解。现在，研究人员可以设计实验来精确地确定某个微生物群落中每个部分的功能，例如，通过破坏原始的微生物群落，从中提取特定的细菌，或者通过细胞培养芯片模拟整个器官的运动和机制，从而精确地研究特定微生物群落的作用机制。如果研究人员想找出微生物菌落是否能影响人类健康及其作用机制，简化研究方法是至关重要的。

4.实验室结果能反映真正的问题吗？

尽管微生物菌落在实验中取得了一些进展，但这并不意味着这种科学研究成果可以应用于人类。

许多研究发现了肠道菌群与肥胖之间的关系，一些研究证明了肠道菌群与体重增加之间的相关性。为了确认这种联系是因果关系还是相关关系，该研究从人类双胞胎(一个胖一个瘦)身上采集了肠道菌落样本，并将这些样本植入小鼠体内。研究发现，最初的肥胖小鼠在植入取自瘦人的肠道菌落样本后开始减肥，但前提是小鼠的饮食中没有高脂肪食物，如果只控制小鼠的饮食，就不会有减肥效果。尽管对照实验表明微生物菌落对人体健康有显著影响，但该实验也有缺点:在这种饮食实验中，微生物菌落必须与其他因素结合才能发挥作用。

微生物菌落的研究通常依赖于实验室条件下不携带任何细菌的小鼠。这些老鼠使研究人员能够很好地研究特定细菌的作用。然而，它们不能反映自然界中老鼠的真实情况，而且这些老鼠通常身体状况很差，因为它们没有携带任何微生物菌落。因此，在这种条件下获得的实验结果可能不适用于携带大量微生物菌落的野生小鼠。此外，小鼠和人类之间的微生物菌落存在差异，因此实验结果可能不具有普遍性。

对这个结果还有其他解释吗？

尽管人们有充分的理由相信细菌对健康有重大影响，但还有许多其他因素对健康也非常重要，比如在早期实验中已经证明的饮食结构。当一项研究将一个特定的微生物群落与一种疾病联系在一起时，研究人员应该反复思考和比较——是否有其他因素也与该疾病相关。

必须指出的是，用于研究微生物菌落的热枕具有一定的风险，因为个人在认识不足的情况下可能会做出错误的决定，科研机构必须不断开发最新的实验手段来验证假设的正确性和评估研究结果。研究资助机构必须首先确保他们不会受到一般环境的影响，并审查科学家提交的没有情感因素的研究数据。媒体官员应该停止夸大微生物群落研究的结果。记者也应该有判断力，批判性地看待研究人员的进步。科学家必须顶住压力，做扎实的研究。他们绝不能将微生物菌落实验的结果太快地应用到医学领域。(段鑫)

《中国科学报》(国际版，第三版，2014年8月28日)