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脑细胞酸碱失衡或致老年痴呆

科普小知识2022-07-13 16:42:14
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脑细胞的酸碱度失衡可能导致老年痴呆症。资料来源:约翰·霍普金斯大学

几天前,美国科学家表示,他们在实验室培养的名为星形胶质细胞的小鼠脑细胞中发现了新的证据,表明阿尔茨海默病的原因之一可能是细胞内简单的酸碱(或酸碱度)化学失衡。胞内体是在细胞内传递营养和化学物质的结构。

星形胶质细胞可以从神经元之间的空间清除所谓的β淀粉样蛋白。然而,几十年的研究证据表明,如果在这个去除过程中存在问题,淀粉样蛋白将在神经元周围积聚,并导致特征性淀粉样蛋白斑块和神经细胞变性,这成为破坏记忆的阿尔茨海默氏病的标志。

根据最近发表在《美国国家科学院学报》上的新研究,科学家们将一种叫做组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物应用于由普通阿尔茨海默病基因突变基因工程改造的酸碱度失衡的小鼠细胞。实验成功地逆转了酸碱度,提高了去除β淀粉样蛋白的能力。

HDAC抑制剂被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些类型的血癌患者,但不适用于阿尔茨海默病患者。大多数HDAC抑制剂不能穿过血脑屏障。科学家正在计划进一步的实验,以确定HDAC抑制剂在实验室培养的阿尔茨海默病患者的人类星形胶质细胞中是否具有类似的效果,并且有可能设计出能够穿越血脑屏障的HDAC抑制剂。

约翰·霍普金斯大学医学院生理学教授拉吉尼·拉奥指出:“当阿尔茨海默病被诊断出来时,大部分神经损伤已经发生,逆转疾病发展可能为时已晚。这就是为什么我们需要注意疾病的早期病理症状或阿尔茨海默氏病的标记。我们已经知道,细胞内身体的生物和化学特征是一个重要的因素,早在认知开始衰退之前就出现了。”

大约20年前,大学和纽约大学的科学家发现,在最终患有阿尔茨海默氏病的患者的脑细胞中,胞内体(细胞内运输“货物”的圆形隔室)将变得更大,其在细胞中的数量也将变得更大,这表明胞内体的问题可能导致淀粉样蛋白在神经元周围空间的积累。

为了将“货物”从一个地方运输到另一个地方,胞内体使用伴侣蛋白(可以结合特定的“货物”并从细胞表面来回运输)。这种结合是否以及如何发生取决于胞内体是否处于合适的酸碱度水平(酸碱之间的微妙平衡)。适当的酸碱度可以使细胞内的物体漂浮到细胞表面,然后回到细胞内部。

能够将带电荷的氢原子(质子)运进运出胞内体的蛋白质嵌入胞内体的膜中,胞内体中质子的数量决定了其酸碱度。

当细胞内的液体变得太酸性时,“货物”将被截留在细胞内,停留在细胞深处,而当细胞内的物质更碱性时,“货物”将在细胞表面停留太长时间。

为了帮助确定这种酸碱度失衡是否会出现在阿尔茨海默氏病中,约翰·霍普金斯大学的研究生哈里·普拉萨德(Hari Prasad)搜索了大量关于阿尔茨海默氏病的科学文献,以发现与正常人相比,阿尔茨海默氏病患者大脑中表达降低的基因。最后,他发现100个最常被拒绝的基因中有10个与细胞中的质子流有关。

在另一组脑组织样本中,阿尔茨海默病患者的NHE6(负责胞内体的质子转运)表达减少了约50%。

为了在不破坏星形胶质细胞的情况下测量胞内体的酸碱度平衡,普拉萨德和拉奥在实验中使用酸碱度敏感探针,这些探针被胞内体吸收,并根据不同的酸碱度水平发光。他们发现含有阿尔茨海默病基因变体的小鼠细胞系具有更多酸性胞内体。

“如果正常操作中没有NHE6,细胞内就会变得太酸性,并停留在星形胶质细胞内,从而避免了它们清除β-淀粉样蛋白的责任。”饶说。

研究人员还发现,一种叫做LRP1的蛋白质可以捕获星形胶质细胞外的β淀粉样蛋白,并将其转移到胞内身体。在实验室培养的小鼠星形胶质细胞表面,这种蛋白质含有一种叫做APOE4的人类基因变异体,这种变异体通常与阿尔茨海默病有关。

研究人员在用APOE4基因变体工程化的小鼠星形胶质细胞的细胞培养物上测试了9种不同类型的HDAC抑制剂。结果显示,广谱HDAC抑制剂可将NHE6的表达增加到与没有阿尔茨海默病基因变体的小鼠星形胶质细胞相当的水平。他们发现,HDAC抑制剂可以改变胞内体的酸碱度失衡,并恢复星形胶质细胞表面的LRP1,从而有效地消除β-淀粉样蛋白。(赵茜·Xi)

相关论文信息:http://doi.org/10.1073/pnas.1801612115

中国科学新闻(2018-08-07第二版国际版)