弗雷德里克·桑格：“瞎混”实验室，得了俩诺奖

弗雷德里克·桑格

11月19日，弗雷德里克·桑格这个名字再次成为世界关注的焦点。

这位95岁的英国科学家的死讯刊登在《英国时报》、法国《世界报》、美国《纽约时报》、科学杂志《自然》和《科学》上。诺贝尔委员会的网站也把他戴着黑色眼镜的照片放在了头版。

“桑格是谁？研究有多重要？”面对这一疑问，科学松鼠会的成员“瘦骆驼”解释道，“没有桑格，好莱坞明星安吉丽娜·朱莉就不会知道自己有乳腺癌缺陷基因，曹操的DNA检测也不可能。”甚至，世界上第一种人造蛋白质——结晶牛胰岛素——在中国的诞生可能会推迟几年。

化学家的成就远不止于此。他获得过两次诺贝尔奖:第一次是在1958年，当时他完全确定了胰岛素的氨基酸序列，证明了蛋白质具有明确的结构；第二次是在1980年，当时他发明了DNA测序方法，“这为分子生物学、遗传学和基因组学的研究领域打开了大门”。到目前为止，世界上只有四个人这么幸运。桑格是唯一两次获得化学奖的科学家。1986年，桑格被英国女王授予“功绩勋章”。在英国，这被认为是最高的荣誉，赢得这一荣誉的人包括国王本人。

出人意料的是，“人类遗传学之父”在接受英国最高荣誉的同时拒绝了女王陛下的骑士身份，因为他不喜欢被称为“主人”。至于他充满奖章和荣誉的职业生涯，桑格谦虚地总结道:“我只是一个在实验室里混了一辈子的人。”

被老鼠包围的地下室成为桑格的第一个诺贝尔奖

回顾他的工作经历，桑格发现他可以说，从1940年开始为医生学习到1983年退休，他一直在“实验室”。即使被剑桥大学国王学院选为名誉研究员，他也不被允许离开，“因为他几乎从未去过那里”。

其中一个实验室位于剑桥大学生物化学系的底层，获得了桑格的第一个诺贝尔奖。1943年，刚刚从剑桥大学毕业并获得博士学位的桑格开始对氨基酸进行分类。

这听起来就像“1+1=2”一样简单。那时，人们只知道蛋白质是由19种常见的氨基酸组成的，但对它们的构成方式一无所知。即使每个氨基酸在序列中只出现一次，在一个肽链中大约有12亿个19个氨基酸的可能排列。

“如果你不相信算术，你可以找到19块，依次从1到19标记，看看你能把它们放入多少不同的订单。我保证，你不会很快玩这个游戏。”有人这样比较这项工作的难度。

"这是一项费力的工作，而且经常得不到准确的结果."桑格坚持了10年这个不受世界欢迎的实验。

在共享的实验室里，桑格的工作台紧挨着饲养老鼠的实验笼子。在这里，桑格用一种后来被称为“桑格试剂”的化学试剂鉴定了胰岛素中的两条不同的肽链。然后，将分别含有21个和30个氨基酸的长肽链分解成仅含有2至3个氨基酸的短肽链，然后使用“桑格试剂”来确定每个短肽链的头和尾的顺序。最后，这些被分解成片段的肽链被重组，“就像玩积木玩具的孩子”。

回忆起后来的研究，桑格也感到“非常艰难”。他选择的一种标记氨基酸的化学试剂也被抱怨不得不连续使用，因为它会影响共享实验室中的其他人，使他们的“生物产品都变成鲜红色”。

但是桑格仍然认为这是“他工作过的最棒的地方”实验室一直是他难以放弃的。

1947年，桑格参观了瑞典著名的蒂塞琉斯实验室。他意外地发现了可能改变人们对胰岛素分子量和肽链数目看法的证据。兴奋的桑格立即向化学家蒂塞琉斯报告了这个消息。长老建议桑格以他们两人的名义把结果送给大自然。

这让年轻的桑格无法理解:“他根本没有做出任何贡献。我甚至没见过他出现在实验室里。”退休前，他坚持亲自参加实验，“而不是像一些受人尊敬的科学家那样把实验交给助手”。

在别人眼里，这位科学家除了做实验之外没什么兴趣。他尝试了板球，这在英国很受欢迎，但很快就失去了兴趣。虽然他有一艘船，但他很少去航海。大多数时候，他只是坐一艘船，静静地漂浮在河*。

偶尔，他会因为自己无聊的性格而感到孤独。结果，一个喜欢在实验室唱歌的助手会让没有声音的桑格非常开心。有一次，在招聘助理时，更吸引他的不是对方的学术经历，而是推荐人在文章末尾加上的一句话，“我想你会被他的幽默感打动”。

正是在被老鼠包围的地下室里，桑格成功的测序使人工蛋白质成为可能。1965年，世界上第一种人造蛋白质“结晶牛胰岛素”在中国诞生。如今，人工胰岛素已经成为治疗糖尿病的重要手段。

“有时候，重要的科学发现可以说是突然发生的——如果时机合适，而且以前的研究足够成熟，但是你的发现不属于这一类。蛋白质结构的测定是多年艰苦努力的结果。”诺贝尔化学奖委员会成员在获奖感言中这样评价桑格的研究。

参与管理事务太痛苦了。我更喜欢在实验室里度过我的时间。

在桑格看来，尽管他一生都呆在实验室里，但他几乎没有遇到过在一瞬间发现重要科学成就的时刻。“即使我们能回忆起实验室里发生的激动人心的时刻，这仍然是一个小小的进步。”面对来访者，他不止一次被问到自己是否是天才，回答总是尴尬的微笑，“嗯，我不这么认为。”

桑格自从进入剑桥大学以来从未获得过奖学金。多亏了他丰富的财政资源，他没有烦恼。根据他的记忆，他的成绩“高于平均水平，但不出色”。当他得知自己在本科毕业考试中获得了一等学士学位时，“他非常惊讶”，因此有了进一步深造的希望。

首次获得诺贝尔奖后，桑格参与了一个新实验室的建立。隶属于英国医学研究委员会的分子生物学实验室迄今为止已经产生了13名诺贝尔奖获得者。然而，桑格，一个参与创作的老兵，并没有担任太多的职务。

"参与管理事务太痛苦了。"他向朋友抱怨。

同时，他发现人们更关心能决定氨基酸序列的DNA。在参加一个关于蛋白质和核酸的学术会议时，在开始讨论蛋白质之前，他必须耐心地坐下来听一场关于DNA的长时间讨论。因此，桑格的研究方向转向了DNA测序。

对于这个自认为不聪明的科学家来说，埋头于实验似乎是唯一的制胜法宝。为了探索DNA测序方法，他再次选择了一条相当困难的道路——后来被称为“桑格法”的“双脱氧终止法”。

“事实上，这是一种倒退的方式。当谜语无法解开时，我们将把它全部解开，然后从各个部分逐一解开，最后从这些零碎的答案中拼出最后的答案。”“瘦骆驼”是简单的解释。他还开玩笑说桑格的测序方法非常费力。即使是现在，使用这种方法的研究人员也被戏称为“生物移民工人”。

“这完全是浪费时间...我们必须重新开始。”2007年，当桑格的实验室笔记公之于众时，人们发现类似的记录不断出现在笔记本的边缘。《科学》杂志的一篇文章说，如果你不小心，你可能会认为这些记录“来自一个苦苦挣扎的研究生”。

1977年，桑格带领他的团队完成了phi X 174病毒的基因测序，该病毒含有5386个核苷酸。以前，人们能测量的最大核苷酸数是80。

“这不是通常意义上的诺贝尔奖。《英国时报》后来评论道:“那些深刻的研究只有科学精英才能理解，最终可能会被放在满是灰尘的书架上。”。“这项来自剑桥大学的研究可能是通向科学最终目标的大门——通过阐明人体内每种基因的化学成分来撰写生命之书。”

“桑格法”成功十多年后，大规模的“人类基因组计划”正式实施，使用的正是这种看似复杂的方法。后来，美国科学家克雷格·文特尔改进的更快速的“鸟枪测序法”也部分使用了桑格的方法。

“到2028年，技术可能已经普及到医疗领域。医生只需要刷病人的基因身份证，病人的DNA序列数据将在几秒钟内下载...对病人来说，这个消息可能有一半好，一半坏。坏消息是医生发现了他的致癌基因。好消息是，根据这种基因，他将得到最好的定制治疗，可能不会生病。”在《自然》杂志的网站上，一些人谈论了桑格领导的这种遗传学，所以他们想象了它。

他家里没有纪念牌匾或证书，甚至诺贝尔奖奖章也很难找到。

尽管这两项获得诺贝尔奖的研究被评价为“改变世界和未来研究的方向”，但它们并没有给桑格的生活带来太大的改变。

在他位于剑桥郡一个安静村庄的家中，墙上没有悬挂纪念匾或证书，壁炉上也没有奖章。在这个装饰简陋的家里，甚至连奖牌都很难找到。

“我很高兴获得这些奖牌，但我更为我的研究感到骄傲。”他微笑着向记者解释道，“你知道，很多人做科学只是为了获奖，但这不是我的出发点。”

据英国媒体报道，桑格在实验室外“有一种天真的看法”。由于他不善言辞的态度，这位诺贝尔奖获得者不仅拒绝了大多数采访，还拒绝了学校教授的职位。到目前为止，尽管桑格已经是英国皇家学会的会员，但他的名字前面仍然有一个医生的头衔。

有一次，当他的剑桥同事约翰·沃克向他寻求建议时，他只是简单地回答道:“你为什么不尽力呢？”这让1997年诺贝尔奖得主沃克感到“被轻视”。

即使是科学家一直擅长的阅读和写作，也很难引起他的兴趣。面对书籍，他经常“翻两页，然后放下”第一次获得诺贝尔奖后，他致力于核酸的研究，大约10年没有发表任何作品。

“科学研究涉及交流、思考和行动。我更喜欢后者，而且更擅长后者。如果允许我思考，我几乎应付不了，但如果允许我交流，那就太难了。”1988年，桑格写了他唯一的自传，在自传中他总结道，“对科学家来说，行动就是实验。”

当然，即使在实验室里，桑格也有失败的时候。

20世纪60年代，这位诺贝尔奖获得者的名声给他带来了一个更现代化的实验室和一个更强大的团队，这让他有点沮丧。有一次，他发现进行DNA测序研究的团队中的研究人员之间有摩擦。他不擅长处理这样的问题，不得不睁一只眼闭一只眼，“假装什么都没发生”。

一个传奇故事是，1983年的一天，正在实验室做实验的桑格突然觉得自己够大了，于是他停止了实验，走出实验室，关上门，宣布退休。对于这个传说，他只是不置可否地笑了笑，“嗯，我想是的，实际上我几年前就有了这个想法。”

桑格一生都呆在实验室里，他转过一个弯，呆在家里花园里，直到2013年11月19日在沉睡中死去。在随后的一次公开露面中，他告诉游客，他不仅要修剪花草，还要给它们上色，“有太多的事情要做。”(原标题:“在实验室里鬼混”获得两项诺贝尔奖)