沙特基因“侦探”捕杀罕见病

Fowzan Alkuraya正在检查一名患有癫痫和发育迟缓的6岁男孩。资料来源:赛默·哈桑

在沙特阿拉伯首都一家医院的会议室里，一名沙特陆军上校正在讲述一个由遗传导致的死亡故事。2004年，他和妻子迎来了他们的第一个孩子。起初，这个孩子看起来很健康，但是当她6个月大的时候，这个女婴不能安静地坐着，几乎不能哭。当时，他们住在法国，当地的医生找不到原因。父亲说，当时他们认为是分娩时缺氧造成的脑损伤。

尽管他们的第二个孩子，一个男孩，很健康。然而，五年后，二女儿也经历了类似的发育迟缓。在这名军官的姐姐的6个孩子中，有2个健康，4个也有健康问题:内部斜视和智商低于70，他们在5岁之前不能说话或走路。

这位军官和他的妹妹都是表亲。结果，一些人怀疑近亲繁殖给后代带来了问题。因此，这两个家庭来到费萨尔国王医院和利雅得研究中心(KFSHRC)，福赞·阿尔库里亚接待了他们。刚刚从美国回来的Alkuraya是一位年轻的遗传学家。

在家人给他几个月的DNA样本后，Alkuraya找到了答案:所有四个父母都携带完全相同的致病基因突变ADAT3基因发生了改变。尽管这种突变对父母无害，但它严重影响了遗传了两个错误基因的孩子。结果，他们的细胞不能产生将DNA转化为蛋白质的酶。

广阔的前景

Alkuraya的消息给这些家庭带来了一些安慰和希望。这位官员说，“我们很欣慰知道哪里出了问题。”为了防止不良基因被遗传，他和妻子决定进行体外受精(IVF)，并通过植入前遗传诊断的方法筛选出没有遗传ADAT3突变的胚胎。现在，他们有一对两岁的双胞胎。“他们都很健康。”父亲说。

这只是Alkuraya接管的数百人中的一个。39岁的Alkuraya可能是沙特阿拉伯最著名的基因侦探。他的工作是沙特人类基因组计划(SHGP)的一部分，该计划在过去10年中不断发展。

随着一些阿拉伯人选择在不久的将来结婚，沙特阿拉伯的遗传病数量正在增加，就像中东的许多其他国家一样。因此，该国启动了旨在研究沙特阿拉伯和中东疾病和慢性病的遗传基础的特别健康项目。人类基因组计划将是中东的第一个基因组计划。沙特阿拉伯将与美国的一家专业公司合作。该项目旨在研究沙特阿拉伯和中东疾病的遗传基础，并试图通过整合基本遗传信息数据库来限制该地区常见遗传疾病的传播。

SHGP的合作伙伴美国生命技术公司在一份声明中称，该公司将在未来5年内使用离子质子技术对沙特阿拉伯10个基因组中心的10万个个体基因组进行测序，以研究沙特的基因组，从而找出许多未解决疾病背后的基因突变。

尽管大多数疾病都涉及已知的突变，但也有一些新的致病基因没有被发现——Alkuraya研究小组已经发现了200多个。这个相对较小的团队的结果让欧洲和美国的研究人员大吃一惊。"阿尔库利亚在沙特阿拉伯取得的成就给我留下了深刻的印象."荷兰奈梅亨大学的人类遗传学家乔里斯·维尔特曼说。

Alkuraya和他的同事希望不断扩大的致病基因突变列表不仅能帮助有遗传疾病风险的个体家庭生育健康的孩子，还能鼓励有风险的人进行婚前DNA检测。这些结果也会让中东以外的人受益。此外，寻找健康的基因剔除者(即完全失去基因的人类个体)有望帮助人们找到新的治疗方法。

但是沙特的遗传学家将面临许多问题。全球油价下跌导致的金融危机恶化。今年，沙特*分配给基因组计划下一阶段和Alkuraya等人正在进行的研究项目的资金大幅减少。

然而，Alkuraya的“基因调查”并没有停滞不前。美国布罗德研究所的人类遗传学家丹尼尔·麦克阿瑟说，“毫无疑问，[在沙特的机会是巨大的。”

文化冲突

在沙特阿拉伯，女性外出时必须穿黑色长袍。然而，在KFSHRC实验室，女性研究人员需要脱下长袍，换上实验服，与男性同事一起工作。有些人会摘下头巾，但其他人也会在实验室戴面纱。

这一传统也解释了为什么超过40%的沙特人选择与近亲结婚。这种婚姻有助于维持财富和部落联盟。然而，近亲结婚也会大大增加后代患隐性遗传病的风险。如果父母双方携带相同的隐性致病突变，他们的孩子有25%的机会遗传错误基因的两个拷贝并发展疾病。数据显示，8%的沙特婴儿患有一种或几种遗传病。

此外，有些疾病以前从未出现过。中东的临床医生将求助于欧洲和美国的科学家，从患有其后代疾病的家庭中收集DNA，并发现新的致病基因。2001年，在人类基因组草案公布后，这个国家的同质人群引起了许多遗传学家的注意。

KFSHRC基因部门主任布莱恩·迈耶回忆说，基因测序的先驱克雷格·文特尔曾试图将沙特的脱氧核糖核酸作为药物靶标进行研究。然而，由于担心隐私和基因数据的商业用途，该计划失败了。

“这里的人还没准备好。”迈耶说。沙特居民也拒绝向HapMap提供DNA样本。国际人类基因组单倍型图(HapMap)是继国际人类基因组计划之后人类基因组研究领域的又一重大研究项目。HapMap是一个多国合作项目，旨在确定和编目人类遗传学的异同。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及个体对药物和环境因素反应差异相关的基因。

因此，中东人仍然缺乏相关的基因数据，而阿拉伯科学家目前正试图解决这个问题，并取得了显著的成果。

Alkuraya说，临床基因组学可以提高智力残疾者的检出率。方法可以给出60%的案例结果，而传统方法只能判断其中的16%。与此同时，基因组学也能揭示一些不寻常的疾病变异，并证实一些先前报道的病例。

除了诊断疾病，沙特科学家还希望找到疾病的原因。在Alkuraya研究小组新发现的200多个与人类疾病相关的基因中，有一个基因被称为DNASE1L3，其突变可导致遗传性狼疮，并被视为治疗这种免疫疾病的药物靶点。研究小组还发现了几十种导致精神疾病的额外基因。

然而，很难确定流产背后的遗传问题，因为它需要从流产胎儿中提取DNA。Alkuraya登记了有堕胎史的孕妇。当他们再次出现流产迹象时，研究人员收集了胎儿组织样本。

把它们挑出来

Alkuraya意识到他发表的关于基因和疾病之间联系的研究是初步的，他们没有进行功能研究来确定这些基因做了什么。他说，“我的哲学是挑出这些基因”，这样其他遗传学家就可以做研究了。SHGP团队计划发布一个涉及10，000人的基因数据库。

一些数据也将挑战先前报道的基因-疾病关系。在最近发表在《基因生物学》杂志上的一篇论文中，Alkuraya报道了数百种致病变异，但没有确定相关疾病。

在SHGP的下一阶段，研究人员希望研究常见疾病，如心脏病和糖尿病，并开发基于患者DNA的个性化癌症治疗。Alkuraya还计划招募10，000名志愿者在KFSHRC接受医疗服务，收集他们的血样和最基本的临床信息，以开展研究，从而找到健康的基因敲除方法，并最终开发出新药。

例如，通过对完全缺失PCSK9基因的人的研究，科学家编码的一种酶PCSK9基因可能具有调节低密度脂蛋白的功能，低密度脂蛋白是心脏病的高危因素。这个失踪的人身上没有PCSK9，所以她的低密度脂蛋白水平也是被调查人群中最低的，而且她非常健康。因此，一些制药公司意识到抑制PCSK9蛋白的酶活性有望降低血液胆固醇水平。此外，该理论在临床实验中也得到了证实。对PCSK9蛋白抑制剂的早期临床试验发现，这类药物确实可以降低血液胆固醇水平，降低率高达57%。

27岁的医学学生*·阿尔·萨梅尔有三个患有严重遗传疾病的兄弟姐妹。在Alkuraya被确诊后，Al Samel同意进行DNA测试，以确定他是否携带了错误的基因。他的未婚妻也接受了测试。阿尔·萨梅尔说，如果他们都携带突变基因，他们会在再婚后使用试管技术等“其他方法”来避免生下生病的孩子。

“我没有健康的兄弟姐妹可以一起玩。我们童年的大部分时间都在医院度过。我不希望我的孩子有同样的经历。你无法想象。”他说。(张张编)