青年女科学家捕获诱发脑疾病的“真凶”

徐琪在实验室工作。

本报记者陈毅

当一个人患有严重的精神和神经疾病时，他的大脑会发生什么？它通过什么机制影响身体？感受到精神疾病患者的痛苦，第14届“中国青年女科学家奖”获得者、中国医学科学院基础医学研究所研究员徐琪所面临的“敌人”中，没有一个可以掉以轻心:精神分裂症、抑郁症、癫痫...其发病原因极其复杂。

为了解开这些未解之谜，多年来，徐琪带领她的团队对严重精神和神经疾病的发病机理进行了一系列深入研究。徐琪告诉《经济日报》记者，“由于水平有限，医生只能缓解大多数病人的病情发展，而不能真正治愈他们。因此，我非常想探索和解决一些疾病的根源。”

在过去的五年里，徐琪和他的团队集中研究了一种特殊类型的癫痫——临床上被称为“药物难治性癫痫”，这是因为常规抗癫痫药物治疗无效。据报道，大多数癫痫是可以治愈的，但30%的难治性癫痫在治疗上有困难，这是由于这类患者的发病机制不同。

“可以治愈癫痫，问题在于大脑中的神经元，是由神经元的异常放电引起的，与细胞膜上的离子通道有关。因此，抗癫痫药物基本上是为细胞膜上的离子通道而设计的。”然而，徐琪通过5年的研究发现，难治性癫痫的问题是影响神经元放电的神经胶质细胞。"我们在星形胶质细胞上发现了一种关键蛋白，并在动物实验中取得了非常好的结果."徐琪说，“病人的问题不是大脑神经元的离子通道，而是星形胶质细胞中热休克蛋白90β的异常表达，这导致谷氨酸转运体的过度降解，并最终在大脑中积累兴奋性神经递质谷氨酸。”

如果我们找到了根本原因，我们就能“开出正确的药”，并找到药物目标。从那以后，徐琪和她的团队发现热休克蛋白90抑制剂17AAG与另一种小分子化合物结合具有显著的抗癫痫作用。在癫痫的啮齿动物模型中，其控制率已达到100%，从而在战胜难治性癫痫的“敌人”的道路上迈出了坚实的一步。这不仅拓展了难治性癫痫的病理生理机制，也为颞叶癫痫等难治性癫痫的治疗提供了新思路。

“在我们的治疗下，这只小老鼠已经半年没有生病了。我们的实验将进入临床阶段。”徐琪表示，该研究成果被《自然》杂志评为2017年“全球新药发现月度亮点”，并获得发明专利。

然而，面对另一个强大的“敌人”——寻找易患抑郁症的基因，徐琪需要克服更多的障碍。抑郁症是一种典型的多基因复杂疾病。从遗传学研究的角度来看，在抑郁症等多基因疾病中寻找致病基因的常用方法是筛选一堆“A+B”、“B+C”和“C+D”的可能性。“但这通常会让‘真正的凶手’逍遥法外。”徐琪决定改变主意，从样品开始。

在基因研究中，她发现对样本进行分层以确保样本的纯度是一个极其重要的成功因素。最后，通过全基因组测序技术，在对女性复发性抑郁症的基因研究中，徐琪的团队发现了两个与抑郁症相关的“逃逸”基因。

对于接下来的研究，徐琪表示，她将继续从临床方向关注神经系统疾病领域中那些熟悉的“敌人”。“下一个需要解决的问题是阿尔茨海默病的诊断标志。”徐琪透露，尽管这种疾病现在可以在临床上被诊断出来，但医生在做出诊断时却很虚弱。“我希望能够采用科学的方法将阿尔茨海默病的诊断窗口提前5到10年，让患者有更多的时间来预防和治疗它。”