什么是DNA甲基化

甲基化是发现的最早的修饰方法之一。大量研究表明，DNA甲基化可以引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性以及DNA与蛋白质相互作用的改变，从而控制基因表达。

基因组DNA由四个碱基组成:A、T、C和g。双链DNA中CpG的两个胞嘧啶(C，胞嘧啶)的5个碳原子通常是甲基化的，并且这两个甲基在DNA的大双链凹槽中具有特定的三维结构。基因组中60% ~ 90%的CpG被甲基化，未甲基化的CpG簇形成CpG岛，位于结构基因启动子的核心序列和转录起点。

实验证明，超甲基化抑制转录。DNA甲基化会导致基因组相应区域的染色质结构发生变化，导致DNA失去核酶？限制性内切酶的切割位点和脱氧核糖核酸酶的敏感位点使染色质高度螺旋化、浓缩并失去转录活性。5位C甲基化胞嘧啶脱氨基产生胸腺嘧啶，这可能导致基因置换突变和碱基错配:T/G，如果在细胞分裂过程中不纠正，将诱发遗传病或癌症，生物体的甲基化模式是稳定的和可遗传的。

脱氧核糖核酸甲基转移酶催化氯化聚乙烯的甲基化反应。有两种类型的脱氧核糖核酸甲基转移酶:1)脱氧核糖核酸甲基转移酶1，持续的脱氧核糖核酸甲基转移酶，作用于脱氧核糖核酸双链，只有一条链甲基化，使其完全甲基化，并能参与脱氧核糖核酸复制双链中新合成链的甲基化。DNMT1可以直接与HDAC(组蛋白去乙酰化酶)结合来阻断转录；2)DNMT3a，DNMT3b从头甲基转移酶，其可以甲基化CpG，使其半甲基化，然后完全甲基化。从头算甲基转移酶可能参与细胞生长和分化的调节，其中DNMT3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用。

DNA去甲基化

脱氧核糖核酸的去甲基化有两种方式:1)被动方式:由于核因子N-F附着在甲基化的脱氧核糖核酸上，所以附着点附近的脱氧核糖核酸不能完全甲基化，从而阻断脱氧核糖核酸T1的作用；2)活性途径:通过脱甲基酶的作用去除甲基的过程。甲基化CPG粘附蛋白在DNA甲基化抑制基因表达的过程中起着重要作用。

2009年，哈佛医学院的安雅娜·拉奥实验室发现，TET家族蛋白可以将5毫微卡氧化成5毫微卡。2011年，北卡罗来纳大学的实验室和中国科学院上海生命科学研究所的许实验室发现家族蛋白可以进一步将5mC和/或5hmC氧化为5fC和5cC。TET家族蛋白催化的5mC氧化可能是生物体实现主动或被动去甲基化的关键起始步骤。

DNA甲基化修饰的分子机制

DNA甲基化修饰可直接影响对甲基化敏感的转录因子的功能(如E2F、CREB、AP2、核因子-kb、c-Myb、Ets)，使它们失去结合DNA的功能，从而阻断转录。甲基化的DNA可以结合对甲基化不敏感的转录因子(如SP1、CTF、YY1)使其失活，从而阻断转录。

现已发现5种具有甲基化DNA结合域的蛋白质，其中MeCP2、MBD1、MBD2、MBD3参与甲基化相关的转录抑制。MBD4具有糖基转移酶活性，可将错配碱基对中的T去除。MBD4基因的突变也与线粒体不稳定肿瘤有关。MBD2缺陷小鼠细胞不能有效阻止甲基化基因的表达。MBD蛋白在DNA甲基化和组蛋白去乙酰化及染色质重组的干扰中起重要作用。