脑内谜题：是什么在激发“动机”？

神经递质多巴胺参与促进学习、动机和锻炼。最新研究表明，大鼠大脑中多巴胺的释放可以独立于多巴胺分泌神经元的活动。这一证据促使人们重新审视多巴胺释放的调节机制。

多巴胺是一种神经递质分子，参与许多大脑神经通路，包括动机、运动、认知和奖励驱动的学习。加利福尼亚大学的Mohebi等人在神经科学中探索的主题正是多巴胺影响这些行为的具体机制。他的团队发表在《自然》杂志上的研究集中在当不同的行为功能被实现时，大鼠大脑中多巴胺的释放是如何被调节的(莫希比，阿等人。自然570，65–70(2019))。

多巴胺由中脑腹侧被盖区(VTA)和黑质致密区的神经元分泌。这些神经元的长轴突延伸到大脑的其他区域，包括伏隔核、背侧纹状体和前额皮质。在这些区域，多巴胺分泌神经元的轴突形成广泛的分支。教科书描述了多巴胺信号传导的方式，即中脑中产生多巴胺的神经元被激活产生电信号，该电信号沿着神经元的轴突传播到目标区域，在该区域中，在轴突分支的覆盖范围内引起多巴胺释放。这一概念目前是解释奖励驱动学习的基础:意外的奖励导致多巴胺神经元活动增加和目标区域多巴胺释放增加，从而促进学习行为。

但事实上，多巴胺在目标区域的释放比教科书中描述的要复杂得多。例如，多巴胺的释放受其他局部神经递质和分子的调节。此外，以前的动物实验已经使用成像方法来监测多巴胺神经元的活动，并使用微电极方法来评估多巴胺的释放。研究表明，意想不到的回报确实能导致多巴胺神经元轴突分支的活性增加和伏隔核中多巴胺的释放。然而，在邻近的背侧纹状体中没有类似的现象，这意味着所谓的多巴胺释放信号可能并不常见。

除了奖励依赖性多巴胺释放增加之外，当大鼠接近奖励部位但尚未收到奖励时，伏隔核中的多巴胺释放缓慢增加。在这一过程中释放的多巴胺总量可以促进预期奖励的价值，并刺激大鼠更加努力地获得奖励。

过去，大多数关于动机行为中多巴胺释放的研究并没有限制动物的活动，但是由于技术的限制，记录多巴胺神经元活动的实验必须将实验动物的头部固定在特定的位置。莫希比团队的研究重点是记录*运动大鼠的神经元活动和多巴胺释放，尽管这两种监测并不是在同一组动物中实现的。

研究人员给研究动物分配了一项“赌博任务”。这个实验装置包含多个端口，老鼠可以把鼻子伸进去。在任务开始时，中间端口的灯将被点亮，以引导老鼠将它们的鼻子伸进去，然后保持这个动作，直到出现另一个声音提示，允许老鼠将它们的鼻子伸进附近的任何一个端口。当老鼠把它们的鼻子放入一个特定的端口时，老鼠可以从一个单独的食物端口获得食物奖励。通过这样的过程，实验动物可以将特定的端口与高概率的食物奖励联系起来。

在游戏机任务中，在照明提示下，*移动的老鼠将把它的鼻子伸进中间的端口(如图所示)，然后保持这个动作直到声音提示出现，允许它把它的鼻子伸进附近的任何一个端口。当它粘到一个特定的端口时，老鼠可以从一个单独的食物端口获得食物奖励(图中未显示)。Mohebi等人记录了任务期间大鼠腹侧被盖区(VTA)产生多巴胺的神经元的活动，以及这些神经元在大脑的另一个区域伏隔核释放多巴胺的情况。当光刺激发生时，研究人员观察到奖励驱动学习行为的一个共同特征，即增加的神经元活动和多巴胺释放，这与公认的模型一致，即增加产生多巴胺的神经元活动可以促进多巴胺释放。研究人员还发现，在受光刺激后，在将鼻子伸入中间端口的过程中，大鼠大脑中多巴胺的释放逐渐增加。但此时，出乎意料的是，多巴胺神经元的活性并没有增加。

Mohebi等人观察到，当奖励概率增加时，动物的反应速度也增加，即在出现照明提示后，大鼠开始任务(将鼻子伸入中间端口)所需的时间缩短。更快的反应意味着动物更有动力参与任务。研究人员使用微透析来测量大脑中多巴胺的细胞外浓度，并发现不同大脑区域中多巴胺浓度的增加模式与任务过程中奖励的可用性有关。

研究人员发现，多巴胺浓度的增加显示出地区差异。伏隔核中多巴胺的浓度增加，但在邻近的伏隔核和背侧纹状体中未发现类似的发现。腹侧前边缘皮层的多巴胺浓度增加，但在前额皮层的其他区域没有观察到增加。这些结果表明，当前的主流观点认为，大脑中所有多巴胺神经元所覆盖区域的多巴胺通路通常会被激活，而面对奖赏或可能的奖赏，多巴胺水平通常会增加，这种观点不一定正确。

大鼠大脑中多巴胺释放增加的区域对应于人的伏隔核和腹内侧前额皮质。人脑成像研究发现，这两个区域的神经元活动变化主要与受试者在决策任务中对奖励的主观评估有关。这表明莫赫比和他的同事的发现在不同的物种中可能是常见的。

然而，研究人员发现大鼠VTA的神经元活动与奖赏概率的增加无关，这表明与动机相关的多巴胺释放与多巴胺神经元的激活之间没有必然的联系。为了验证这一假设，研究人员使用了一种快速成像方法来检测大鼠伏隔核中多巴胺的释放，这种方法可以在亚秒的时间尺度上检测到，而不是微透析所能达到的微小尺度。

不出所料，作者发现暗示可能的奖赏和奖赏本身与VTA多巴胺神经元活动的增加有关。这些奖励线索还与伏隔核(本研究中唯一检测到多巴胺释放的区域)中多巴胺释放增加有关，多巴胺浓度增加是影响未来行为的重要学习信号。

随着奖赏获得概率的增加，当大鼠接近中间端口或食物端口时，大脑中细胞内和细胞外多巴胺水平逐渐增加，这与之前提出的多巴胺驱动动机理论一致。然而，此时VTA多巴胺神经元的活性并没有增加。多巴胺释放的增加而多巴胺神经元活性没有增加进一步支持了研究人员提出的模型，即多巴胺神经元活性和多巴胺释放是可分离的。这些数据表明，与多巴胺神经元活动无关的局部调节机制可能影响多巴胺的释放。研究纹状体神经元和神经回路的研究人员熟悉这种局部调节。

莫赫比和他的同事们的研究也留下了需要进一步回答的问题——伏隔核中的哪些局部因素导致多巴胺释放缓慢增加，或者换句话说，是什么激发了它。一种可能性是乙酰胆碱，一种由称为胆碱能中间神经元的细胞释放的神经递质。当然，如果这一假设得到证实，那么关键问题就变成了大脑的哪些部分在向这些神经元传递所谓的“动机”信号。莫赫比团队的研究报告称，VTA的一些非多巴胺神经元的活动在大鼠鼻延长前有所增加。也许这些神经元活动促进了多巴胺的释放，这可能成为未来的研究方向之一。

莫希比团队的研究再次证实了教科书中的观点，即多巴胺神经元活性的增加伴随着多巴胺的释放——尽管并非所有目标区域都是如此。此外，令人意想不到的发现是，即使多巴胺神经元的活性没有增加，多巴胺也会释放出来，这将人们对大脑中多巴胺信号的理解推向了一个新的深度。就像多巴胺释放的增加一样，这一发现肯定会为未来的进一步研究提供“动力”。