深度刺激成治疗帕金森氏症新希望

如果我有机会不用太多努力就能得到回报，我愿意帮忙。

资料来源:乍得·哈根

对弗兰克·多诺贝迪安来说，坐着不动是一个挑战。但是在一月的一天，他被要求安静地坐三分钟。坐在美国加州斯坦福大学实验室的椅子上，他将双臂放在身体两侧，双脚放在地板上，试图控制颤抖的四肢——这是帕金森病的症状之一——并在180秒后放松下来。

其他要求随之而来:站着不动，躺在地板上不动，在房子里走来走去。每种姿势都必须经过类似的努力，并由实验室负责人兼神经科学家海伦·勃朗特-斯图尔特进行监控。

“你正在创造历史。”她对她的病人说。73岁的多诺贝迪安微笑着回答:“每个人都这么说。但我什么也没做。”勃朗特-斯图尔特说:“但你的大脑做到了。”

像成千上万的其他帕金森病患者一样，多诺贝迪安正在接受深度脑刺激。科学家为他安装了一个植入物，可以通过向大脑的运动区域发送电脉冲来控制他的颤抖。去年10月，斯坦福大学的一组外科医生将相关设备的两根细线连接起来。每根导线使用四个电极连接器，穿过大脑皮层到达丘脑底核。

多诺贝迪安的特殊装置是一种新型装置，它不仅能释放电流，还能读取产生的神经信号。Bronte-Stewart和他的同事暂时关闭了刺激电流，并用8个电极接头中的一些记录了与帕金森氏症相关的异常神经模式，如震颤、心动过缓和僵硬。

到目前为止，这些数据只能在患者的大脑暂时暴露于手术时才能获得，而从患者的大脑长时间获得数据变得越来越重要。多诺贝迪安的内部设备使科学家们能够开始了解不同疾病中不健康的神经网络的情况，以及大脑中DBS实际上是如何工作的。"每种疾病都是不同的，单一的衡量标准不能适用于所有的疾病."亚特兰大埃默里大学的神经科学家海伦·梅伯格(Helen Mayberg)说，“新技术可以推动这一领域的指数级进步。”

Bronte-Stewart补充说，最终工程师们可以利用来自大脑网络的新信息来制造更先进的大脑植入体——这些设备可以解释神经信号，监控它们的有效性，并产生个性化的治疗。“这是一个激动人心的时刻，这是我们第一次真正有机会进入大脑。”她说。

“黑盒”的开始

DBS可以追溯到20世纪60年代，当时帕金森病可以通过手术切除或破坏特定的大脑区域来治疗。然而，为了识别这些区域，一些神经外科医生开始进行电刺激实验。他们发现快速脉冲传输到基底神经节可以显著减少患者的抖动。到20世纪80年代末，长期脑刺激开始出现，并成为外科手术的替代疗法。后来，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲监管机构批准使用DBS治疗帕金森氏病和其他运动障碍。

但是DBS背后的生物机制仍然是神秘的。"在过去的10年或20年里，我们做了很多猜测。"盖恩斯维尔佛罗里达大学的神经科学家迈克尔·奥肯说，“但是现在宣称知道这种疗法的确切工作原理还为时过早。”

然而，科学家有许多线索。例如，DBS并不模仿大脑的自然信号。对于大多数自然神经通信，高频脉冲超过1~100赫兹的频率范围。此外，DBS通常在每60-90微秒脉冲串中提供比任何神经元或神经元组多几个数量级的脉冲。

至少在治疗帕金森氏病时，它似乎不会在大脑中产生永久性的变化。启动电流可以立即缓解颤抖和僵硬等症状。但是对许多人来说，在设备关闭几秒钟或几分钟后，症状会再次出现。这种疗法不能预防与疾病相关的退行性疾病。从长远来看，患者可能会死于DBS无法有效治疗的认知退化等症状。

然而，迄今为止收集的证据表明，研究人员发现DBS不仅能影响神经组织。它在某种程度上扰乱了病理信号:通过在多个大脑区域回响，它侵蚀了它们的交流。"这是过去五年中的一个重要发现。"凯斯西储大学的生物医学工程师卡梅伦·麦金太尔说。事实上，这帮助启动了两个重要的神经科学项目:美国大脑创新计划和欧盟人类大脑项目。

“对临床医生来说，真正的问题是:这些疗法能帮助病人吗？他们安全吗？”布朗大学的精神病学家罗德岛说。奥肯补充道，与运动障碍领域不同，由于缺乏真实的动物模型，神经精神疾病的机械研究已经放缓。“如果我们想前进，我们必须用人类来进行实验——当然是以非常小心的方式。”他说。

聚焦技能

梅伯格已经做了十多年的研究。2005年，她发表了一项关于使用DBS缓解抗治疗引起的严重抑郁症的研究。从那以后，她的主要研究集中在被称为亚属扣的结构上。她估计150名抑郁症患者中有40%~60%在本地区和其他地区使用DBS后成功缓解。

近年来，该团队使用大脑成像来绘制穿过和围绕扣带亚属的神经网络，连接与学习、锻炼、食欲和睡眠相关的区域。将这些信息与对患者的影响结合起来，梅伯格瞄准了与成败直接相关的毫米级电极位置差异。

她说，新的植入设备，如勃朗特-斯图尔特的测试设备，可以帮助他们做得更好。"对于一个特定的病人，可能有一个最佳的频率调制，每个人都是不同的."设计个性化的DBS疗法是该领域的首要任务。就在多诺贝迪安遇到勃朗特-斯图尔特之前，他在斯坦福大学的神经科医生卡米拉·基尔班花了半个小时调整设备的刺激设置来治疗他的症状。

利用短程无线电设备，她设计了一个脉冲发生器，植入多诺贝迪安的胸腔。发电机通过他头皮和脖子下的绝缘电线向大脑发送电脉冲。多诺贝迪安在晚上停止服用帕金森补充药物，这样Kilbane就能清楚地区分神经刺激的效果。

当她关掉电压时，植入物无法抑制多诺贝迪安的颤抖，他的手和脚开始再次振动。几秒钟后，震动继续发展。他的手臂撞击着他的身体，他的鞋子撞到了地上。基尔班再次打开电压，多诺贝迪安的四肢平静下来，但他的手臂感到刺痛，这是DBS常见的副作用。在中等电压下，他的右腿停止了颤抖，但另一条腿仍然在动。

"左腿很顽固。"基尔班说。她又花了10分钟调整电压，并逐渐锁定在最佳设置。多诺贝迪安可能需要进一步的微调。勃朗特-斯图尔特说，可能不会只有一套“优化”的刺激参数。"我们发现不同的频率对不同的功能有更好的影响."她说。

巧妙刺激

随着科学家们收集更多的数据，一些制造商已经开始显著转向闭环技术。去年11月，美国食品和药物管理局批准了首个用于难治性癫痫的闭环植入式神经刺激器。该设备由山景城的欧米诺公司制造，可以监测异常神经网络活动的最初迹象，然后发出电流脉冲以防止疾病爆发。

"我们用刺激来扰乱异常活动."该公司董事长弗兰克·菲舍尔(Frank Fischer)表示，无论该设备对癫痫的疗效如何，它都不能立即用于治疗其他疾病。癫痫是一种相对简单的疾病，而帕金森病则相对复杂。研究人员仍在寻找与帕金森病和其他疾病相关的神经信号，并开发计算机模型来治疗不断变化的症状。

去年，英国牛津大学的实验神经学家彼得·布朗发表了帕金森病闭环DBS系统的第一个实验室结果。布朗将病人的DBS植入物插入外部机器，只有当检测到某些异常的大脑节律时，才触发STN刺激。与标准的DBS疗法相比，这种选择性刺激可以改善近30%的症状。

为了加快闭环技术的发展，美国国防部高级研究计划署(DARPA)于去年10月宣布了一个为期5年、耗资7000万美元的项目，以支持新型大脑刺激设备的开发。作为大脑创新项目的一部分，该项目旨在促进大脑植入，以治疗创伤后应激障碍、焦虑和创伤性脑损伤等疾病。

多诺贝迪安表示他愿意参与这项研究，尽管他无法从他产生的数据中获益。“如果我有机会不花太多力气就能拿回一些东西，我愿意帮忙。”他说。(张张)

《中国科学日报》(第三版国际版，2014年3月25日)