美丽的乌贼奇妙的共生 科学家开创微生物组研究

没人真正关心鱿鱼。他们关心鱿鱼能帮助回答的重要问题。

资料来源:肯特西村

虽然水族馆看起来是空的，但实际上里面有一些东西。一双眼睛从底部的沙子中伸出来，它们的主人很容易被捞到玻璃碗里。起初，这种生物看起来像榛子松露，又小又圆，上面布满了小斑点。然而，轻轻一摇，这些沙点脱落，一只拇指大小的夏威夷短尾鱿鱼出现了。

碗里没有其他动物，但鱿鱼并不孤单。它身体的下部有一个两腔发光器官，里面充满了发光细菌，叫做费氏弧菌。在野外，这些细菌发出的光被认为相当于从夜空倾泻下来的月光。它可以消除乌贼的影子，从而帮助它在猎物面前“隐形”。因此，鱿鱼从下面是看不见的。从上面看，它们非常有吸引力。“它们太漂亮了。”根据威斯康星大学麦迪逊分校的动物学家玛格丽特·麦克法尔-恩盖的说法，这些鱿鱼是优秀的实验动物。

为微生物学的研究奠定基础

没有什么比乌贼和费氏弧菌之间的合作关系更让麦克法尔-恩盖兴奋的了。当然，这是超过26年研究的结果。在此期间，麦克法尔-恩盖发现这种共生关系比任何人想象的都更加亲密。在与宿主建立完全忠诚的关系方面，费氏弧菌远远优于其他微生物。它与鱿鱼的免疫系统相互作用，调节其生物钟，并通过改变鱿鱼的身体影响其早期发育。

这些发现中的一些帮助麦克法尔-恩盖开始了他自己的研究领域。当麦克法尔-恩盖在1978年开始他的学术生涯时，微生物学家几乎完全专注于病原体和疾病。然而，在过去的10年里，基因测序技术的发展使科学家们能够识别数十亿生活在人类和其他动物体内的微生物，并发现这些微生物如何促进宿主的发育、消化甚至行为。对这些微生物的研究是目前生物学中最热门的领域之一，麦克法尔-恩加的一些发现为此奠定了基础。“在所有人都注意到动物和微生物之间的相互作用之前，她在这个领域进行了开创性的研究，使微生物组成成为一个非常有吸引力的话题。”加州理工学院的地球生物学家戴安·纽曼说。

然而，微生物研究的兴起是喜忧参半。注意力和资金主要集中在对大量微生物排序的项目上，特别是人体内的微生物，并探索它们如何影响健康。当资金越来越紧张时，squid和它的发光伙伴就黯然失色了。然而，即使是最杰出的微生物组研究人员也表示，他们需要时间来研究McFall-Ngai提出的鱿鱼-细菌共生关系，因为理解这种简单的关系有助于理解复杂的微生物组，而复杂的微生物组就其性质而言更难研究。“我认为充分利用这一系统的经验和教训非常重要。”华盛顿大学的杰夫·戈登是人类微生物组的主要研究人员之一，他说它们的重要性从未减弱。

研究乌贼可能代表了很少人走的路，但是麦克法尔-恩盖总是被这样的路所吸引。"我第一次见到她时，我们都在洛杉矶，我们经常开车出去。"麦克法尔-恩盖的合伙人奈德·鲁比回忆道，“如果她从a地开车到b地，即使已经有一条明显的路，她也会尝试所有的路。大多数路线都更远。我会说，‘我们为什么要这样做？她回答说:“你永远不知道高速公路什么时候会关闭。我想四处看看，选择路线。”这也是她研究的方式。她不会开车到主干道上等着被堵。相反，她会选择这条路。"

寻求共生之路

麦克法尔-恩盖在研究生阶段开始了她的研究生涯。那时，她痴迷于生物发光，并开始研究携带发光细菌的鱼。她想知道这种伙伴关系是如何开始的，但却遭遇了挫折，因为在实验室里很难喂鱼。后来，一个同事问她，“嘿，你听说过鱿鱼吗？”一些胚胎学家正在研究这种生物，它在夏威夷附近的浅礁平台上游泳，晚上出来觅食。但是直到1988年McFall-Ngai飞往夏威夷寻找答案时，才有人注意到鱿鱼和体内细菌之间的关系。

然而，她首先需要一个了解细菌的合作者。“我想我是她接触的第三个人，也是第一个答应过她的微生物学家。”鲁比说。两人在洛杉矶的课堂上相遇。当麦克法尔-恩盖开始研究鱿鱼时，两人成了专业伙伴。

他们知道费氏弧菌会在孵化后几小时内定居在鱿鱼体内。但是这种细菌是如何进入鱿鱼的发光器官的呢？为什么它是唯一能做到这一点的细菌？为了解决这些问题，麦克法尔-恩盖仔细解剖了鱿鱼的光学器官，而鲁比将荧光蛋白装载到细菌中以跟踪其运动。

关于共生关系的一些细节仍然需要探索。然而，两人发现共生关系始于新生鱿鱼的身体。这时，粘液纤毛产生一种能吸引细菌的“洪流”。2013年，麦克法尔-恩盖大学的博士后纳塔查·克雷默(Natacha Kremer)发现，当费氏弧菌第一次接触鱿鱼时，它会改变许多鱿鱼基因的表达。

这些基因中的一些可以产生混合的抗菌物质，因此创造了一个不适合大多数微生物的环境，除了不会受到伤害的费氏弧菌。其他基因释放一种酶，分解鱿鱼粘液产生二糖，一种吸引更多细菌的物质。只需要五个费氏弧菌细胞来引起这些变化，所以微生物很快占据了鱿鱼的纤毛区。

2004年，McFall-Ngai团队发现细菌携带的两种分子，肽聚糖和脂多糖，导致了这些变化。这非常令人惊讶。当时，这些化学物质被描述为与病原体相关的分子模式，这将提醒动物免疫系统迅速发展的感染。McFall-Ngai将PAMPs中“病原体”的首字母p替换为“微生物”的首字母m，并将其重命名为MAMPs。她认为这些分子会导致虚弱的炎症，但它们也能开启一种友好的关系:没有它们，鱿鱼的发光器官永远不会成熟。

对麦克法尔-恩盖来说，这些结果揭示了生物学中一个更广泛的主题:动物的生长不仅受到基因组中编码的“蓝图”的影响，还受到生活在其中的微生物的影响。

自达尔文以来生物学上最重要的革命

麦克法尔-恩盖拥有女性政治家的自信和科学家的活力。朋友们都说她是女王。她如此确信动物-微生物相互作用的重要性，以至于她的演讲看起来像是布道。“现在我们知道微生物在生物圈中构成了巨大的多样性，动物生物学是通过与微生物的相互作用形成的。”麦克法尔-恩盖说，在她看来，这是自达尔文以来生物学上最重要的革命。

麦克法尔-恩盖广泛传播了上述观点。2005年，当美国微生物学会被传染病领域的研究人员占据时，她说服该学会召开了第一次有益微生物会议，该会议至今仍很受欢迎。她参加了由奥巴马总统召集的国家科学院的一个委员会，该委员会旨在概述美国生物学在21世纪的发展方向。2012年，她帮助创建了一门课程，教授本科生使用微生物作为每个主题的起点来学习生物学原理。她经常在假期从麦迪逊飞往帕萨迪纳教授这门课程。

麦克法尔-恩盖说，她和她的门徒才刚刚开始。在一个项目中，她正在研究一种进化理论，该理论预测每个微生物群落都被欺骗所困扰。该理论认为微生物受益于它们的宿主，但不提供任何回报。事实上，费希纳弧的一些不发光的菌株有时存在于鱿鱼中。麦克法尔-恩盖团队发现，鱿鱼可以利用光学器官中的光敏蛋白，在数百万异常明亮的细菌中检测出一些不发光的细菌，并将其驱逐出去。

与此同时，研究小组发现鱿鱼和费氏弧菌之间的关系在白天发生变化，从而控制后者只在晚上发光。2013年，麦克法尔-恩盖大学的前学生伊丽莎白·希思-赫克曼证实，费氏弧菌反过来通过一种制造隐色素的基因影响乌贼的日常生活节奏。隐植素是一种影响许多动物生物周期节律的蛋白质，通常在环境中被光激活。然而，希斯-赫克曼发现乌贼的隐植素基因只对费氏弧菌发出的蓝光有反应，因此增加了这种蛋白质的产量。

根据这项研究，麦克法尔-恩盖团队预测，人类和宿主体内微生物之间的相互作用也可能从早到晚发生变化。很快，证据指向了这一点。去年，一个以色列小组发现，人类肠道中大量的微生物将在24小时内上升和下降。例如，频繁的时差会扰乱这些节奏，导致体重增加。

“有一件事我们经常灌输给那些来参观实验室的人:没有人真正关心鱿鱼。他们关心鱿鱼能帮助回答的重要问题。”鲁比说。为了解决更多这样的问题，McFall-Ngai和Ruby将在几个月后返回夏威夷。在那里，McFall-Ngai将领导夏威夷大学的太平洋生物科学研究中心。这是一份梦寐以求的工作，也让麦克法尔-恩盖有机会沉浸在他最喜欢的娱乐活动中——滑板和冲浪，还有在月夜看鱿鱼。(燕杰)

中国科学新闻(2015-022第三版国际版)