光遗传学开路，大脑的秘密要“曝光”了

神经生物学先驱卡哈尔(圣地亚哥·拉蒙·伊·卡哈尔)曾将他所看到的大脑组织描述为“不可摧毁的丛林”，以展示其复杂的结构和艰难的探索。

自伽利略时代以来，“研究，控制”已经成为科学探索的标准。只有通过控制实验现象中的各种变量，我们才能看透众多复杂表面现象背后的抽象理论。神经科学也不例外。为了研究大脑，一个由数百亿个神经细胞组成的超级复杂的神经网络，科学家们迫切需要一种独特的技术，能够准确地和有选择地刺激某个区域的某个神经细胞。

这是近年来新兴的“光遗传学”。

光遗传学被*科学杂志《自然》授予年度技术桂冠。

什么是“光遗传学”？

光遗传学是一种利用遗传原理在特定类型的神经细胞上特异性表达光敏离子通道(主要是视蛋白)的技术。因此，科学家可以通过光刺激来改变这些神经细胞的放电模式，并研究它们的功能。

乍看起来，光遗传学非常复杂，但实际上思维非常简单。

首先是“轻”的部分。科学家从各种生物体中筛选并分离出一批对光敏感的独特蛋白质——光蛋白，然后找到编码这些蛋白质的基因片段。所谓的光蛋白是一种附着在细胞膜上的光敏离子通道，它在受到光刺激后打开并把特定的离子输送到细胞中，从而控制细胞的电活动。我们眼睛的视网膜充满视紫红质(一种视蛋白)锥体细胞和杆状细胞。正是它们将光转换成电信号，并将其发送到大脑，最终使我们能够在大脑的视觉皮层形成多彩的视觉。请参见下图:

各种视觉蛋白质。转引自:袁梅，。(2012)光遗传学的分子工具和方法。生物心理测验，71，1031038。

你是如何将这些惊人的视觉蛋白质带入大脑的？

那么让我们欢迎“基因”部分。通过基因工程，科学家构建了携带特定类型视蛋白基因的病毒载体，用它们感染培养的实验动物，然后通过各种操作在特定类型的神经细胞上特异性表达视蛋白。从那时起，一种新的转基因实验动物诞生了，只有这种神经细胞对大脑中的光敏感。

我们完了！

我们可以使激光以高空间精度、高时间精度和高细胞特异性照射刺激靶细胞，同时观察各种脑反应，为研究不同神经细胞之间的功能联系提供方便的实验控制手段(见下图)。

在激光照射期间，可以选择性地刺激具有视蛋白的X型神经细胞，而不影响附近的Y型神经细胞。X型神经细胞对靶细胞Z的作用可以单独研究，而传统的电极刺激可以同时激活XY型细胞。引自:瑞安·t·拉卢默勒。(2011)控制大脑的新技术:光信号及其在研究和气候中的应用潜力，4，6。

目前的研究进展和困难是什么？

这项技术一经推出，就成为神经科学领域的“烫手山芋”，并立即被各个实验室广泛用于各种脑科学研究。斯坦福大学研究人员在实验动物额叶表达视蛋白后进行的研究最终定位了一组对行为启动极其重要的神经元，为探索决策机制和治疗抑郁症做出了巨大贡献。圣地亚哥医学院的研究人员通过使用光基因刺激在实验动物中人工诱导神经细胞的长时程增强和长时抑制，从而控制记忆形成的过程并促进记忆形成的研究。日本诺贝尔奖获得者苏姆·托尼加瓦也跳出了最初的免疫学研究领域，转而通过光遗传学研究神经系统。他通过光遗传学技术成功地使记忆和情绪之间的关系变得异常，并为探索情绪和记忆之间的关系做出了突出贡献。然而，中国学者也紧跟科技潮流，利用光基因技术对嗅觉、行为动机、帕金森病等神经系统疾病进行了大量研究，领先世界。

然而，这一新兴技术的头上仍然笼罩着一片乌云，这是它的“基因”部分。尽管光遗传学看起来精确而快速，但以前的基因工程非常复杂。构建载体病毒和培育实验动物品种是一件大事。因此，光遗传学的应用只能局限于特定品系的大鼠和小鼠。恒河猴、人类和其他灵长类动物由于繁殖周期长、受精卵基因操作困难、无法构建实验品系以及伦理道德原因而无法开展光遗传学研究，这几乎等同于阻碍了光遗传学在高等神经活动中的实验前景。

那么有“没有遗传的光遗传学”吗？

新技术带来光明前景

就在今年3月，美国芝加哥大学的研究人员开发了创新技术，使这个长期存在的问题不再成为问题。

他们发现了一种新方法，利用了当局部温度升高时神经细胞会被激发的特性，并提出了将金属纳米粒子附着在神经细胞上，然后在光照下加热金属粒子来激发特定的神经细胞的想法。他们将直径为20纳米的金颗粒与从蝎毒中提取的Ts1分子结合在一起，通过这种结合，金颗粒牢固地结合在神经细胞的表面。结果是，激光一亮，细胞就会被激发。然而，Ts1金颗粒与各种抗体结合后，可以选择性地结合不同的神经元，完美地实现了原始光遗传学的效果，摆脱了遗传修饰的限制。

任何目标基因的表达只能通过用光照射细胞来快速启动或停止。

这项技术不仅可用于研究高级复杂神经活动，还可用于临床治疗。研究人员希望将这项技术应用于患有视网膜病的失明患者，这样患者就可以再次看到光线。

神经科学迫切需要从简单的观察和积累进入控制研究阶段，就像伽利略通过控制物理学中的实验变量来总结物理规律一样。光遗传学已经向前迈进了一大步，但是基因工程的限制阻止了它被应用于灵长类动物，如人类和恒河猴，并停留在更高的神经活动的门口。现在，纳米金粒子技术给我们带来了新的希望，让科学研究人员能够在未来(可能从今年下半年开始)对更多样化的物种进行光刺激研究，进一步揭示大脑的未知信息，为理解和控制大脑开辟了一条全新的道路。这将是一项重大的技术发现，是大脑探索旅程中的一个里程碑，也是通向“壳中幽灵”式意识数字化未来的一项重要前期技术。

让我们拭目以待，看看这些技术能给我们带来什么新的科学发现。