屠呦呦等为应对“青蒿素抗药性”提出合理方案

图为涂有友研究员(左)与王继刚研究员交流。

中国中医研究院中医研究所照片

根据世界卫生组织的统计，每两分钟就有一人死于疟疾。目前，疟疾仍然是世界上主要的死亡原因之一。2019年4月25日是第12个世界疟疾日。中国中医研究院青蒿素研究中心和中国中医研究院的科学家在国际权威期刊《新英格兰医学杂志》上对“青蒿素耐药性”提出了合理的应对方案。中国中医研究院青蒿素研究中心和中国中医研究院的专家王继刚研究员是本文的主要作者，他与包括中国中医研究院青蒿素研究中心主任涂有友在内的五位专家携手合作。基于青蒿素的作用机制、现有的治疗方案、耐药的特殊情况和原因以及药品价格等多种因素，从整体角度提出了一个可行、合理的解决“青蒿素耐药性”的方案。

青蒿最早见于神农本草，其对疟疾的治疗作用在《肘后备急方》中有明确规定。自古以来，我们的祖先就把它用于治疗疟疾。20世纪70年代，中国中医研究院中医研究所的屠友友研究员和他们的研究团队受到了古书《黄花蒿浸泡在水中两升，榨出汁液，然后全部服用》的启发。青蒿素被成功发现。自那以后，青蒿素作为一线抗疟药，已经成功治愈了无数疟疾患者。这是我国传统中医和老一辈科研人员对全人类的伟大贡献。然而，令人担忧的是，青蒿素耐药性已经出现在疟疾流行地区。青蒿素耐药性是大湄公河次区域和非洲部分地区面临的一个公共卫生问题。涂有友的研究人员对此问题尤为关注，并在诺贝尔奖获奖感言中强调了相关研究的重要性和紧迫性。

应该强调的是，要正确理解“青蒿素耐药性”现象，首先必须了解青蒿素的作用机制。与普通药物不同，青蒿素需要被激活才能发挥作用。研究表明，红细胞中的血红蛋白是青蒿素的一种有效而特异的激活剂。当疟原虫在人体内大量破坏红细胞时，它会释放出极高浓度的血红素，因此青蒿素将在疟原虫代谢活跃的地方被激活，并与疟原虫中的数百种蛋白质结合，使其失去活性，从而杀死疟原虫。相应地，正常红细胞中的血红蛋白不能激活青蒿素，因为它与血红蛋白紧密结合。因此，青蒿素对正常细胞几乎没有毒副作用。换句话说，疟原虫的吸血性质不可避免地使它成为青蒿素攻击的目标。这种模式使得疟原虫很难通过突变单个靶蛋白产生耐药性，这也是青蒿素在多年广泛使用后仍未产生完全耐药性的原因。然而，应该指出的是，青蒿素在人体内的半衰期很短，只有2小时，而临床上推荐的青蒿素联合疗法的疗程只有3天，因此青蒿素真正有效的杀虫窗口仅限于4-8小时。现有的抗药性昆虫菌株充分利用了青蒿素的短半衰期，这可以通过降低青蒿素的活化程度来减轻药物压力。一是改变生命周期，进一步缩短敏感杀虫期(滋养体期)；第二种是暂时进入睡眠状态，减缓新陈代谢率、血红蛋白降解率和血红素释放。一旦抗药性昆虫菌株进入滋养体阶段，它们可以被青蒿素快速有效地杀死。这解释了为什么3天的青蒿素联合疗法对耐药菌株无效，而且一旦用药时间延长，疟疾患者仍可治愈。此外，现有的“青蒿素耐药性”现象，在许多情况下，实际上是辅助药物在青蒿素联合疗法中产生了耐药性。鉴于这种情况，联合治疗中辅助药物的替代将取得立竿见影的效果。涂有友团队认为，只要调整现有的治疗方案，如明确替代青蒿素联合疗法中的辅助药物或适当延长用药时间，就可以有效解决现有的“青蒿素耐药性”问题。

文章还讨论了抗疟药物的价格，这是研究者经常忽略的。任何好的药物如果不能被那些需要它的人服用，就会失去它的价值。青蒿素成本低廉，一个疗程只需要几美元。然而，疟疾流行地区主要集中在发展中国家和非洲地区。因此，开发高效、廉价的药物是有效遏制疟疾传播和根除疟疾的关键。从现有的抗疟疾新药研发来看，没有一种潜在的药物像青蒿素一样有效和安全。即使新药开发成功，药物开发的成本将不可避免地反映在药物的价格上。这些药物是否能真正为需要它们的人服务，还有许多困难需要克服。可见，目前良好使用青蒿素仍是人类治疗疟疾的必然选择，优化临床用药方案完全有望克服现有的“青蒿素耐药性”现象。

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