科学家提出干预谷胱甘肽代谢治疗胶质瘤新策略

最近，中科院大连化学物理研究所的许团队和国家肿瘤研究所的杨团队在异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变型胶质瘤的治疗方面取得了新的进展，揭示了谷胱甘肽(GSH)代谢途径受Nrf2(抗氧化应激转录因子)调控的重要性，并提出了谷胱甘肽代谢干预在胶质瘤治疗中的新策略。相关的研究结果发表在《美国国家科学院院刊》上。

胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，IDH1突变是最常见的致病突变之一。然而，目前缺乏对具有IDH1突变的神经胶质瘤的选择性治疗。为了解决这个问题，研究人员发现谷胱甘肽合成代谢途径在IDH1突变的癌细胞中非常活跃。谷胱甘肽生物合成受Nrf2转录因子调节，是一个重要的抗氧化代谢途径。体外研究发现，抑制Nrf2的转录活性可以降低谷胱甘肽的合成，从而导致IDH1突变的癌细胞凋亡。基于这一发现，研究小组提出了一种抑制谷胱甘肽代谢途径治疗IDH1突变型胶质瘤的新策略。

雷公藤内酯醇是从雷公藤中提取的二萜环氧化合物，是一种高效的Nrf2抑制剂。在体外和体内模型中，发现在雷公藤内酯醇干扰的IDH1突变胶质瘤细胞中，Nrf2的转录活性被抑制，谷胱甘肽合成途径中重要基因(GCLC、GCLM和SLC7A11)的表达下调，从而破坏谷胱甘肽代谢，增加细胞中的氧化损伤并导致凋亡。

本研究阐明了抑制Nrf2调节的谷胱甘肽代谢途径在肿瘤治疗中的重要性，并为治疗具有IDH1突变的恶性肿瘤提供了新的思路。

相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.1913633117