二甲双胍新技能：逆转细菌对四环素耐药性

扬州大学提供的二甲双胍恢复四环素类抗生素疗效的作用机制示意图。

近年来，二甲双胍作为世界上广泛使用的降血糖药物，在降低心血管疾病、肿瘤发病率和死亡率、延缓衰老、逆转肺纤维化和减肥方面，甚至在治疗脱发和抑制烟雾引起的动脉血栓形成方面，都显示出巨大的潜力，使人们充满了期待。尽管你眼花缭乱，但这些远非二甲双胍的全部技能。

在兽医临床中，大量抗菌药物的不合理使用导致了抗生素耐药性的出现、流行和蔓延。5月12日，《先进科学》在网上发布了一个对抗耐药细菌的新策略。

《传播学》作者、扬州大学兽医学院教授王志强领导的团队发现，降血糖药物二甲双胍能有效恢复四环素类抗生素对多种多重耐药菌的敏感性，为耐药菌引起的感染性疾病的治疗提供了新的策略。

需要新的策略来对抗“超级细菌”

多重耐药菌的出现、流行和传播对公共安全和畜禽养殖业的健康发展构成了巨大威胁。据估计，到2050年，耐药细菌每年将杀死1000万人，如果不加以控制，每年将有820多万人死于癌症。

王志强教授告诉《中国科学报》，最重要的临床病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类抗生素和耐多粘菌素肠杆菌。"这些超级细菌的出现无疑对传染病的治疗提出了巨大的挑战."

2016年，科学家们发现了一个可转移的抗性基因，该基因在猪源大肠杆菌中介导多粘菌素抗性。2019年，发现动物源性细菌质粒携带的新耐药基因可以介导高水平的替加环素耐药。

这些多药耐药细菌的出现对动物疾病的治疗和畜禽养殖业的健康发展构成了极大的威胁。

王志强说，四环素类抗生素是一种广泛应用于兽医临床的广谱抗生素。与其他抗生素相比，它具有抗菌谱广、口服利用好、毒副作用小、价格低廉等优点。根据中国兽药管理局发布的数据，四环素类抗生素是目前中国使用最广泛的兽药抗生素，占45.90%。

然而，在临床实践中发现，细菌对四环素类抗生素的耐药性非常普遍，耐药率甚至超过80%。该论文的合著者朱奎在接受《中国科学》采访时说，外排泵的发现是细菌对四环素类抗生素产生耐药性的主要原因之一。四环素类抗生素作为兽医临床上极其重要的一类抗生素，恢复和延长其使用寿命具有非常重要的临床意义和应用价值。

兽医临床治疗迫切需要新的抗菌策略来应对日益严重的抗生素耐药性。

逆转细菌对四环素的耐药性

第一作者刘源告诉《中国科学》杂志，他们使用动物源性耐药大肠杆菌构建细胞模型，并筛选出158种药物。他们首次发现二甲双胍能有效增强四环素类抗生素，尤其是多西环素和米诺环素对耐药大肠杆菌的抗菌活性。

对于其他临床上重要的多药耐药病原体，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类抗生素和耐多粘菌素肠杆菌，二甲双胍和多西环素的组合也具有良好的协同抗菌活性。

进一步的机理研究表明，二甲双胍可以破坏细菌质膜的膜电位，进而影响细菌的质子驱动力和外排泵功能。这种机制促进细胞中四环素类抗生素的积累，从而恢复其抗菌活性。

此外，他们还发现二甲双胍可以增强免疫反应，减轻革兰氏阴性菌脂多糖引起的炎症。

“这些功能共同有效地恢复了四环素类抗生素对多药耐药细菌的抗菌活性。”王志强说，在三种动物感染模型中，二甲双胍和多西环素的联合应用有效地提高了小鼠的存活率并降低了小鼠大腿肌肉中的细菌负荷。

该研究不仅为恢复四环素类抗生素对多药耐药菌的抗菌活性提供了新的策略，而且拓展了二甲双胍在细菌感染性疾病治疗中的应用。该成果已申请国家发明专利，并得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省青年基金和江苏省高校优势学科建设项目的支持。

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/advs.201902227