中国科学家在体外重构小鼠“人工胰岛”

最近，中国科学院分子细胞科学卓越中心曾艺课题组在实验小鼠上进行了实验，成功鉴定了小鼠胰岛中的干细胞群，并通过体外干细胞培养获得了功能性小鼠“人工胰岛”(胰岛样器官)，为进一步研究人类“人工胰岛”提供了理论基础和技术支持。研究结果发表在北京时间3月19日的《细胞》杂志上。

糖尿病是威胁人类健康的三大慢性非传染性疾病之一。中国糖尿病患者的数量已经达到全世界4.3亿患者总数的1/4。由于胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素分泌不足，许多患者需要终生使用胰岛素进行治疗。近年来，胰岛移植作为一种新的糖尿病治疗方法取得了一定的成功，但供体胰岛的严重短缺极大地限制了这种方法的普及。如何连续获得胰岛β细胞用于移植？一种想法是利用器官或组织自身的成体干细胞在体外“模拟”具有类似功能的器官。特定于器官的成体干细胞将遵循“自然”的分化途径，并在合适的体外培养条件下通过自我更新和分化形成器官的功能细胞。这种基于成体干细胞的“人造”器官因其安全性和操作简便性已在许多系统如肠道中得到验证。然而，胰岛中成体干细胞的存在一直存在争议，胰岛干细胞的发现和鉴定是培养功能性胰岛样器官的先决条件，也是一个长期的问题。

研究人员在老鼠身上进行了实验。在朗格汉斯胰岛中发现成体干细胞的过程中，他们在实验小鼠中发现了一组新的细胞类型——生殖细胞。在证实这些细胞与其他已知的胰岛分化细胞完全不同并且可能处于未分化状态后，研究人员通过实验发现，在体内正常生理条件下，Procr+细胞可以分化为所有类型的胰岛细胞，证明这些Procr+细胞是胰岛中的成体干细胞。

为了进一步将体内发现转化为体外应用，研究人员已经建立了一个三维培养系统，在该系统中，Procr+胰岛干细胞和血管细胞被共培养，成功地获得了功能性小鼠胰岛样器官。体外“重刻”的“人工胰岛”包含所有细胞类型的胰岛，在功能、形态等方面与真正的小鼠胰岛非常相似，能够快速响应糖刺激并分泌胰岛素。这种小鼠胰岛样器官在体外可“繁殖”至20代以上，每代细胞数增加3-7倍，即“人工”器官每周每代可“繁殖”3-7个“后代”。当将这些长期培养的器官样器官移植到糖尿病小鼠模型中时，小鼠的血糖水平得到恢复，糖尿病症状得到缓解，从而证明了Procr+胰岛干细胞的应用潜力。

本研究首次确定了小鼠胰岛中成体干细胞的“同一性”，回答了成体胰岛中是否长期存在干细胞这一有争议的问题，是干细胞基础研究的重大突破。本工作建立的小鼠胰岛样器官培养体系可作为体外模型，用于研究生理和病理条件下胰岛细胞的增殖、分化及其与微环境的相互作用。该研究为将来在体外获得大量功能性人胰岛β细胞开辟了新的途径。应该注意的是，目前的研究结果仅在小鼠模型中成功。成人干细胞是否也存在于人类胰岛中，能否在体外培养成胰岛仍需进一步探索和研究。

据悉，该成果得到了中国科学院、国家自然科学基金、科技部、上海市科委和中心主任基金的资助。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.048