《科学》解读“威力”艾滋病抗体的研发之路

抗体的发现几乎阻止了所有的艾滋病毒变异，这完全改变了艾滋病疫苗的探索过程。

冷冻电子断层扫描的三维图像显示，艾滋病毒上的gp120与具有巨大能量的bNAb交织在一起。

资料来源:国家卫生研究所

2006年，国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)发起了一项全球搜索行动——旨在找到针对艾滋病毒(一种可以击败几乎所有已知病毒株的抗体)的免疫系统的最佳防线。

IAVI是一个总部设在纽约的非营利组织。IAVI称这一行动是一项艰巨的任务，并将其命名为协议G。如果成功，协议G承诺重振失败的艾滋病疫苗领域的士气，并帮助设计一种能够结束艾滋病流行的产品。

寻找免疫原

当时，艾滋病毒极大地挫败了疫苗研究者。艾滋病毒一再逃避研究人员设计的免疫攻击。20多年的努力未能将疫苗推向市场。然而，研究人员发现了一种武器:广泛的中和抗体(bNAbs)，他们希望能逆转这种抗体。

协议小组尽一切努力寻找更有效的措施对抗艾滋病毒。研究人员分析了1800名艾滋病毒感染者的血样(来自赞比亚、南非、印度、泰国、尼日利亚、科特迪瓦、卢旺达、乌干达、肯尼亚、澳大利亚、英国和美国)。在IAVI团队成员、加州圣地亚哥斯克里普斯研究所免疫学家丹尼斯·伯顿的领导下，研究人员花了两年时间研究样本，最终将注意力集中在一名女性身上。通过单独研究女性的B细胞(它具有产生抗体的功能)，研究人员从她的血清中分离出了两种值得注意的抗体。

这两种抗体引起了人们的注意，因为它们可以使感染(162种艾滋病毒株中的70%以上)失活，即使剂量很小。伯顿和他的同事在2009年10月9日的《科学》杂志上解释了这一现象。突然间，创造一种通用的艾滋病疫苗似乎不再是一个遥远的梦想。

这一发现带来了巨大的变化，bNAbs迅速成为最热门的研究领域之一。自2009年以来，研究人员已经确定了50多个新的艾滋病毒抗体，其中一些看起来比方案g中的两个要好

一些实验室目前正试图阐明艾滋病毒和免疫系统之间错综复杂的相互关系，这种相互关系可能导致牛脑抗体的产生。研究人员希望有一天免疫原可以用来模拟这个过程。在艾滋病毒领域的行动引起了在其他领域，如流行性感冒、丙型肝炎、登革热和西尼罗河病毒等领域对乙型肝炎抗体的研究热潮。诺贝尔奖得主、病毒学家戴维·巴尔的摩说:“如果有人能创造出一种免疫原，能够真正引起广泛的保护性反应，那就太好了。”来自帕萨迪纳加州理工学院的巴尔的摩团队正试图通过干细胞基因工程制造bNAbs。“但我认为前面的路很难走。”他说。

一个不幸的开始

1986年，在研究人员证实艾滋病毒会导致艾滋病后不久，疫苗生产的障碍出现了。艾滋病毒以极快的速度繁殖，每次都无序复制其基因序列。许多合成突变体“茁壮成长”，并显示出不同的蛋白质抗原。抗体的特异性使得它通常针对一种抗原，而不能抑制不断变化的病毒。因此，先天免疫反应或由常规疫苗引发的免疫反应几乎不起作用。

1990年，马萨诸塞州的Repligen公司在《科学》杂志上报道了第一种抗艾滋病病毒的bNAb(比迄今为止的任何抗体都有效)。这一发现震惊了艾滋病疫苗领域。更令人惊讶的是，他们表达了确切的表位——在动物实验中，这刺激了抗体的产生。研究人员在论文中写道，艾滋病毒表面蛋白(gp120)顶端只有六个氨基酸表明免疫系统如何阻断不同的病毒株。

然而，最终的结果是，作为实验室中的人工产品，bNAb只能对抗在培养皿中生长的病毒株，而对直接来自受感染者的病毒没有影响。1993年的发现让人们对公司的产品感到失望。

在奥地利，几乎在同一时间，另一个团队发现bNAbs对艾滋病毒的不同部分起作用。由维也纳应用微生物研究所的赫尔曼·卡廷格领导的一个小组已经确定了两种作用于gp41的bNAbs，gp41是一种跨越病毒膜并附着于gp120的蛋白质。这一发现意味着该病毒有不止一个致命弱点。

在接下来的10年里，斯克里普斯研究所的结构生物学家伊恩·威尔逊和马里兰州贝塞斯达的国家过敏和传染病研究所的结构生物学家彼得·邝以高分辨率描述了bNAbs如何在gp120和gp41上工作。这些精美而详细的图片使研究人员能够确定抗体拦截病毒的精确机制，以及为什么其他抗体的作用能力和范围有限。

同时，对于许多疫苗研究者来说，这种抗体已经过时，他们更喜欢研究如何刺激杀伤细胞(一种T淋巴细胞)。抗体可以防止感染，杀手细胞可以识别并摧毁病毒试图入侵的细胞。一些人声称T细胞疫苗可以阻止病毒，而另一些人认为T细胞疫苗和抗体疫苗应该结合使用。也有一些人反对设计疫苗的想法。他们指出，在漫长的历史中，疫苗科学家只在动物和人类身上进行了不同的试验以获得成功，但很少关注免疫机制本身。

反向研究

自那以后，备受瞩目的抗艾滋病T细胞疫苗不幸失败，导致更多的注意力集中在抗体上。在第二战场，由于协议g和类似的行动，可供研究的bNAbs数量激增。研究人员还开发了先进技术，从单个B细胞中复制大量抗体。

免疫学家米歇尔·努森茨韦格说:“单细胞抗体复制改变了一切。”Nussenzweig是洛克菲勒大学实验室研究和开发艾滋病毒抗体技术的先驱。许多机构的高层合作给这一领域的研究注入了活力。

Bnbabs只能为那些已经被感染的人提供有限的帮助，因为他们来得太晚，病毒已经通过血细胞和组织传播，而bNAbs无法恢复。然而，在适当的时候，一种能够触发脑钠素抗体的疫苗可以预防足够数量的感染。因此，研究人员试图找出免疫系统是如何产生这些抗体的，以及是什么赋予了它们不寻常的力量。

努森茨韦格对未来非常乐观。“人们不必从头开始发明疫苗，”他说。在每一次学习中，你都可以学习经验并尝试应用它。”(段新伟)(原名“艾滋病疫苗不再遥不可及”)

中国科学新闻(2013-09-17，第三版国际)