癌细胞竟然会偷袭T细胞指挥部！科学家找到反制办法

2018年8月，我们报道称，中国科学家发现，肿瘤可以通过外泌体释放帕金森病L1，积极抑制全身免疫系统，导致患者免疫力低下。

然而，它们已经失控，科学家已经找到了处理肿瘤外来体的方法。

最近，旧金山加利福尼亚大学的罗伯特·布勒洛克教授的团队发现，肿瘤分泌的外来体可能进入肿瘤引流淋巴结和脾脏，抑制免疫细胞。他们还发现，抑制肿瘤外泌体的形成和释放可以消除各种肿瘤对PD-L1抑制剂的耐药性，并使免疫系统形成对肿瘤的长期免疫记忆，使其成为一种肿瘤疫苗。

此外，该研究还指出，在某些癌症中，使用肿瘤组织中的帕金森病L1表达水平作为预测免疫治疗效果的标记是不准确的，并且血液中的帕金森病L1水平也应该是要考虑的因素。相关研究发表在*期刊《细胞》上。论文的第一作者是毛罗·波吉奥博士和胡天翼博士。

罗伯特·布鲁洛克教授

从论文来看，在2018年《自然》的论文发表之前，罗伯特的团队应该已经独立地发现了肿瘤通过外泌体释放PD-L1抑制全身免疫系统的现象，所以本文将从这一发现开始。

PD-(L)1抑制剂开启了癌症免疫治疗的新时代，但其局限性也是众所周知的，即只有少数人(10%-30%)能从这种治疗中受益。

前列腺癌细胞中的PD-L1mRNA水平要高得多。

罗伯特的团队开始寻找由前列腺癌细胞产生的大量帕金森病L1蛋白的位置。既然蛋白质已经产生，它当然不能消失。首先，他们检查了细胞中的蛋白质降解系统，没有发现帕金森-L1降解的线索。

这些PD-L1蛋白到底去了哪里？既不在细胞内也不降解，只能分泌到细胞外。

因此，研究人员检查了前列腺癌细胞的细胞外小泡，最终发现了消失的帕金森-L1蛋白的痕迹。还发现这些帕金森病L1蛋白是通过外泌体(外泌体是细胞外小泡之一)释放的。

前列腺癌细胞释放含有帕金森病L1蛋白的外来体

肿瘤细胞通过外泌体释放帕金森病L1，这自然不是好事。

研究人员发现，这些外来体中的帕金森-L1蛋白可以在体外抑制T细胞的活化。他们还在小鼠中发现，这些外来体位于肿瘤引流淋巴结，这是免疫细胞阻断肿瘤细胞转移、抑制T细胞活化和增殖以及促进肿瘤进展的前沿位置。此外，脾脏中的免疫细胞也受到影响。

如果发现问题，就有可能找到解决问题的办法。由于含有帕金森病L1的外来体对肿瘤的发展至关重要，外来体也可能是其弱点。

外来体需要许多蛋白质的帮助，包括一种称为NSMASE2的酶，它负责外来体的产生，和一种称为RAB27A的酶，它参与外来体的分泌过程。

激发抑制前列腺癌发展的外分泌能力

不仅如此，当正常的癌细胞被注射到这些接种了缺陷癌细胞的小鼠体内时，发现它们不能在小鼠体内形成肿瘤。老鼠形成了系统免疫记忆，而这些失去外来体的癌细胞充当了肿瘤疫苗！

这一发现的意义不仅限于前列腺癌。先前的研究发现，结肠直肠癌只能对帕金森-L1抑制剂产生部分反应，研究人员推测外来体在其中发挥了抗药物作用。

因此，他们消除了癌细胞的外分泌，然后用帕金森-L1抑制剂治疗。发现局部放电L1抑制剂的治疗效果明显改善，肿瘤的耐药性得到部分缓解。当然，在结直肠癌中，基因敲除的作用不如前列腺癌。

消除肿瘤细胞的外泌体可以增强帕金森病L1抑制剂的治疗效果。

该研究已在各种肿瘤中证明，肿瘤释放外来体以抑制全身免疫系统并促进肿瘤的进展。它证实了以前的研究，并将指导人们继续探索其他类型的肿瘤是否也能通过释放外来体来抑制免疫系统。

此外，他们还发现了抑制肿瘤分泌外来体的靶点，证明了抑制这一靶点可以抑制外来体的形成，克服帕金森-L1抑制剂的耐药性，还有助于机体形成肿瘤免疫记忆，为提高免疫治疗效果开辟了新的途径。

此外，该研究还指出，目前检测肿瘤组织中帕金森病L1蛋白水平的方法不能用作精确的免疫治疗标记，并且还应该考虑血液外体中帕金森病L1蛋白的水平，至少在前列腺癌中是这样。