新药研发：基础研究谁来做

资料来源:Neto

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无论是快追随者还是慢追随者，行业内的共识是，待开发的新药与上市药物或分子相比，在开发后期和临床阶段应具有一定的特征或差异。

谈到新药研发的过程，一位年轻的研究员曾经对我说，新药研发的基础研究并不重要。例如，他说:“从制药的角度来看，花费大量的精力去制造一种结构复杂、合成困难的化合物是没有多大意义的。只有快速合成和筛选大量化合物并从中发现活性化合物，我们才能实现新药研究的目标。”

虽然这个年轻人不怎么说话，但他有很多信息，其中涉及到新药研发中的一些重要问题，值得讨论。

新药研究需要基础研究吗

当今的新药研发主要集中在提高新药研究的成功率和寻找新的治疗方法上，表现出四个特点。

首先，药物代谢和毒性研究的进展需要在先导物识别和优化阶段而不是候选药物阶段对药物代谢和毒性进行干预。二是动物模型的人性化和体内外模型相关性的提高，主要是为了提高药效研究的可靠性和临床结果的可预见性，当然代谢和毒性研究也不例外。第三，从发现原始活性化合物开始，逐渐延伸到早期的靶点发现和验证工作，因为一些新药临床试验的失败与不良药物靶点的选择密切相关。第四，虚拟化和可视化技术非常流行，这可以在筛选、化合物设计、药物功效和药物代谢、毒性研究中看到，并且几乎贯穿于新药研发和不同学科的所有阶段。

所有这些提高成功率和寻找新的行动方式的努力都离不开基础研究或与之相关的应用基础研究。但是这个年轻人为什么要质疑它呢？这可能与中国整体环境的浮躁影响以及中国企业和学术机构从过去到现在的不明确定位有关。

那么，谁应该做基础研究呢？毫无疑问，这个问题的答案应该是大学和研究机构，而不是企业。外国大型企业或高科技企业也将深入参与基础研究。例如，基因技术因其生物学基础研究而闻名，由此产生的几种新抗体药物给其新所有者罗氏带来了许多好处。国外高校主要侧重于基础研究。如果候选药物的最终产量能够生产出来，就可以转移给企业进行开发。

如前所述，中国学术界和企业界的分工仍不十分明确。学术界已经承担了许多本应由商界承担的新药开发任务。因此，这位年轻人在定位他的研究方法时感到困惑并不奇怪。

什么是高水平新药研究

许多人认为能赚钱的药物是好药物，能找到能赚钱的新药的工作是高层次的工作。这并不是完全错误的，但是有一些疑问。

能够赚钱的新药与市场定位和推广等非药物研发因素不无关系。换句话说，我们通常认可的“高效低毒”的优质药物标准并不能保证它们在市场上的顺利运作。

例如，两种相互竞争的新药各有其特点，而不是一种赢得另一种，或者一种比另一种更好但有限。在这个时候，谁能赚更多的钱并不是区分两者的理由，哪一种是好药，或者哪一种新药有更高的研究水平。

什么药最受关注？一流的药物，当然，字面意思是第一个新的药物在一个目标或作用机制。

然而，由于某个目标常常被不止一家制药公司追求用于新药开发，所以它被称为快速跟随者，即快速跟随者，其也在第一种新药上市后的几年内成功上市。

什么药最有利可图？当然是一流的医学。总的来说，引人注目的药物研究通常被认为是高水平的工作，至少在创新方面是领先的，当然也要冒巨大的风险。对这样的工作给予“高水平”的赞扬应该是合理的。

对于制药公司来说，一流的产品无疑给公司带来了几年没有竞争对手的环境，但从市场培育和长期毒副作用发现的角度来看，他们更喜欢一流的产品，而不是一流的产品，也就是说，能带来更好效益的产品，而不仅仅是声誉卓著的产品。历史表明，一流的药物往往是快速的追随者。

这位年轻人可能会说，我们的日常工作没有那么“高水平”，中国也没有一流的医学。从接地气体的角度来看，发现具有良好功效的化合物最有可能被认为是高水平的工作。然而，从新药的应用或营销角度来看，最重要的是治疗窗口(毒性与有效剂量之比)，而不是简单的疗效，更不用说体外效应了。

如何摆脱“靠天气吃饭”

无论是快追随者还是慢追随者，行业内的共识是，待开发的新药与上市药物或分子相比，在开发后期和临床阶段应具有一定的特征或差异。除了结构上的差异，它还反映在生物效应的差异上——与目标作用方式的微观差异，以及药物功效、药代动力学或毒性的宏观改善。否则，后续的人可能没有什么机会被青睐，成为一种新药的可能性很小。

因此，学术界也有望在药物研究和开发领域显示其价值，这一领域几乎由商界主导。虽然商业界，尤其是大公司，也会做一些基础研究，主要目标是找到有利可图的目标和药物。如果他们不能盈利或前景不确定，他们将终止项目或干脆不涉足某个领域。由于学术界把丰富人类知识作为其主要任务，新药的开发可以被视为一种“副业”。这样，对不同于现有药物和候选物的分子进行学术研究，如果他们有足够的新想法，就可以成为一个好话题。

在实际工作中，虽然大多数人都同意“高效低毒”是新药研发的最终目标，但如何实现这一目标基本上是“靠天气吃饭”，也就是说，遇到什么情况，如果没有，再尝试改变结构。尽管这仍然是一种有效的方法，但作为一名药物和化学作家，我们应该更理性地寻找具有宽治疗窗的分子，而不是仅仅依靠天气来获取食物。

(作者是中国医学科学院医学研究所的研究员)

《中国科学报》(第八版生物学，2014年11月11日)