研究解析细胞坏死激酶RIP1受抑制结构基础

清华大学科学院、清华北京大学生命科学联合中心、哈佛大学医学院等地的研究人员发表了一篇题为《尼布鲁他汀类药物抑制RIP1的结构基础》的文章，为分析一种关键的细胞坏死相关激酶:RIP 1如何被其抑制剂抑制提供了结构基础，也为新的结构药物的研发提供了新思路。研究结果发表在三月份的《结构》杂志上。

本文的通讯作者是清华大学生命科学院院长施一公教授。他的研究团队的主要研究方向是通过结构生物学和生物化学来研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，与重大疾病相关的膜蛋白的结构和功能，以及细胞内生物分子机器的结构和功能。中国著名女科学家袁教授也参加了研究。

细胞死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一。目前，公认的细胞死亡有三种类型，第一种是“坏死”，第二种是“凋亡”，第三种是“自噬”。细胞凋亡和自噬都需要能量并合成新的蛋白质，这是细胞自我调节的一个活跃过程，因此也被称为“程序性死亡”。

坏死下垂最初被认为是一种由病理引起的被动死亡。这些细胞的膜通透性增加，导致细胞肿胀、细胞器变形或肿胀，最后细胞破裂。因此，它被认为是一个无序的过程，不能被调节。然而，RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解。2005年，这种与死亡受体配体相关的程序性坏死被命名为“坏死性下垂”。

先前的研究表明，加入肿瘤坏死因子-α的细胞可以激活丝氨酸/苏氨酸激酶RIP1，这是该坏死途径中的关键上游信号分子，一组称为坏死抑制素的小分子物质可以通过特异性抑制RIP1激酶活性来达到抑制细胞坏死的目的。

然而，科学家仍然不清楚这种关键激酶RIP1的结构和坏死抑制素抑制它的机制。为此，在本文中，研究人员报道了分别与坏死因子抑制素-1和坏死因子抑制素-3类似物以及坏死因子抑制素-4结合的RIP1激酶结构域的晶体结构。

研究表明，这些小分子抑制剂坏死因子抑制素被插入激酶结构域n端和c端之间的疏水口袋中，使RIP1保持非活性构象，这主要是通过与RIP1的活性环状结构和周围结构元件中高度保守的氨基酸相互作用实现的。

研究人员还比较了RIP1和B-RAF的结构，B-RAF是一种与抑制剂结合的致癌蛋白激酶，并发现坏死抑制素和抗癌化合物PLX4032具有部分重叠的结合位点。

这些研究为分析坏死因子抑制素如何抑制RIP1提供了结构基础，也为开发基于结构的新药提供了新思路。(来源:生物技术约翰尼)