让免疫细胞潜入大脑，杀死躲藏的肿瘤

2017年被称为癌症治疗的第一年。作为一种颠覆性的癌症疗法，它可以使许多病人的疾病完全消失。第一个接受CAR-T治疗的小女孩在病情稳定后的5到6年内没有患癌症。临床上，这相当于治愈。

尽管中医药疗法在癌症治疗方面已经取得了足够的成就，可以载入史册，但我们也需要清醒地认识到，中医药不是治疗癌症的灵丹妙药。的确，它在治疗血癌(如白血病)方面有很大的潜力，但对于实体瘤(如肝癌)，它的效果大大降低。

▲这项研究有望带来治疗脑瘤的新细胞疗法(图片来源:自然)

这就是为什么今天发表的一项研究引起了极大的关注。在这项研究中，一个跨国研究小组开发了一种技术，可以让汽车T细胞穿透血脑屏障，攻击脑肿瘤。有必要知道脑肿瘤一直是一种由于其特殊的位置而难以有效攻克的癌症。能够治疗隐藏在大脑中的这种癌症无疑是人类的一大进步。这项研究今天发表在网上的《自然》杂志上。

我们知道健全的血脑屏障对人体是必要的。它可以决定哪些细胞和分子可以进入大脑来保护这个重要的器官。然而，这种保护伞将被癌细胞使用。这些受血脑屏障保护的癌细胞在大脑中肆无忌惮地生长。免疫细胞等易被屏障阻断，不能攻击脑肿瘤。

▲本研究的第一作者，研究员赫巴·萨马哈(左)和通讯员纳比勒·艾哈迈德教授(右)(照片来源:贝勒医学院)

该团队从脑部疾病中获得灵感——在一种叫做多发性硬化症的疾病中，T细胞可以进入大脑，导致神经细胞受损并引发症状。这些免疫细胞是如何穿透血脑屏障的？“如果我们能够理解多发性硬化症中T细胞是如何渗入大脑的，我们就有希望开发出能够穿透血脑屏障并以极高密度渗入脑肿瘤的T细胞。”贝勒医学院的纳比勒·艾哈迈德教授是这项研究的通讯员，他说。

结合之前的研究，该小组推断出了T细胞渗透到大脑的秘密方式。事实证明，在多发性硬化症患者中，几种类型的细胞粘附分子决定了T细胞能否通过两个步骤进入大脑。在第一步中，T细胞与血脑屏障内皮表面的碱性磷酸酶弱结合并停留一段时间。在这一点上，第二步非常重要——像ICAM-1和VCAM-1这样的分子会紧紧地抓住T细胞，让它们穿过屏障进入大脑。

▲本研究说明(照片来源:自然)

癌细胞确实利用这种机制来逃避T细胞的攻击！尽管在与癌症相关的内皮细胞中也发现了ALCAM的表达，但是细胞间粘附分子1的水平已经降低，血管内皮细胞粘附分子1已经消失。没有这两个好帮手，T细胞就不能挤进血脑屏障，所以没有办法谈论对脑肿瘤的攻击。

但是不管狐狸有多狡猾，它都不如一个有经验的猎人聪明。知道了癌细胞的把戏，研究人员很快开发出一种策略，取出他们看到的东西，取出他们看到的东西。显然，T细胞不能穿透血脑屏障的原因是粘附力不足。为了增强粘附力，科学家修饰了T细胞，并修饰了其表面的CD6蛋白，这是与碱性磷酸酶结合的关键。转化后，T细胞与碱性磷酸酶的结合能力大大增强，弥补了粘附力的不足。

因此，T细胞和与癌症相关的内皮细胞的结合可以从血液中捕获T细胞，使它们能够穿透内皮并渗入胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤艾哈迈德教授补充道。

▲装备新武器的CAR-T细胞(红色)显著延长小鼠存活率(图片来源:自然)

那么，这项技术可以用来治疗脑瘤吗？在老鼠模型中，答案是肯定的。研究人员为胶质母细胞瘤设计了CAR-T细胞，并进行了几组小鼠实验:一组CAR-T细胞配备了新开发的穿透血脑屏障的技术，而另一组CAR-T细胞没有配备新的武器。结果是可以预测的。在对照组中，CAR-T细胞的疗效与以前的研究结果一致，并不乐观。然而，装有新技术的CAR-T细胞显著延长了小鼠的存活时间。

这个令人兴奋的结果也向研究人员展示了未来的发展方向。如果它的潜力在人类临床试验中得到证实，我们有望在包括脑肿瘤在内的许多脑部疾病中引入一种新的细胞疗法。