老年失眠的病因到底是什么？

三分之一的成年人存在睡眠问题，这一比例随着年龄的增加而升高，在超过65岁的个体中已接近50%。然而，睡眠问题可能对老年人造成严重的后果，包括跌倒及功能损害等，同时也是抑郁、自杀、高血压、卒中等事件的危险因素。一种常见的观念是，睡眠问题是老化的自然结果：人上岁数了，睡眠自然就不如年轻时了。

一、老年睡眠问题的病因

失眠是任何年龄个体均较为常见的一类睡眠问题。DSM-5中失眠的定义为：个体表现为入睡、睡眠维持和/或晨间早醒方面的问题，进而对睡眠时长及质量不满意；上述造成精神痛苦及功能损害的情况每周至少发生3个晚上，持续至少3个月，即便有足够的睡眠机会仍是如此，且并非由另一种睡眠-觉醒障碍、酒药滥用、精神障碍或躯体疾病所造成。

失眠的危险因素包括：女性；年龄＞45岁；离异、分居或寡居；受教育程度低；使用烟草或酒精；身体锻炼活动少。较差的睡眠卫生习惯同样与失眠有关，如晚间看电视或使用其他电子设备、打盹过多、睡眠时间不固定、睡眠时焦虑程度升高以及使用刺激性物质（如咖啡因）。新近的研究显示，对于老年人而言，遗传因素与神经改变同样与失眠的发病相关。例如，「生物钟」基因的变异与老年人的多个睡眠参数有关，丘脑中间核甘丙肽免疫反应细胞数量较少与老年人睡眠的片段化存在相关性。

多导睡眠图显示，个体睡眠的改变主要发生于成年期，包括入睡后觉醒时间的增加及睡眠效能的降低；夜间总睡眠时长从儿童的10-14小时，到年轻成人的6.5-8.5小时，再到老年人的5-7小时，且在60岁之后进入平台期。另外，老年人的日间睡眠较年轻时有所增加，慢波睡眠和快动眼（REM）睡眠减少，1期和2期非动眼睡眠增加。

二、老年失眠患者的药物治疗

首先应针对老年个体的躯体、精神及原发睡眠问题进行适宜的筛查、诊断及治疗；应回顾患者所使用的药物，尽可能减少可扰乱睡眠及可能发生相互作用的药物的使用。药物治疗在老年睡眠问题中的应用越来越广泛，遗憾的是，老年人使用镇静助眠药存在风险，包括药物相互作用，年龄相关的药物代谢及清除变化、认知损害，药物副作用，跌倒及药物疗效耐受。年龄较大的患者因使用镇静助眠药发生认知损害的风险是年轻患者的近5倍。因此如有可能，尽量使用非药物手段治疗老年人的睡眠问题。

针对老年人使用镇静助眠药时，药物动力及药代动力学因素均因纳入考虑。例如，对于入睡困难的失眠患者，宜使用快速起效的镇静助眠药；对于睡眠维持困难的患者，应考虑作用持续时间长的药物，但为了避免于日间残留镇静症状，药物作用时间也不宜过长。其他考虑因素包括年龄相关的P450同工酶代谢能力的下降，这一变化可延长药物的半衰期及作用时间。与之类似，与其他药物联用时所产生的叠加效应也应纳入考虑。

苯二氮？受体激动剂（BzRAs）

包括苯二氮？类药物和非苯二氮？受体激动剂（NBRAs），后者又称「Z药」。苯二氮？类药物是较早用于治疗睡眠问题的药物之一，可与GABAA受体的α1、α2、α3、α5亚单位结合，进而发挥镇静及抗焦虑作用。非苯二氮？类药物包括唑吡坦及扎来普隆等，总体而言，受体选择性更高，主要与α1亚单位相结合，主要在镇静/助眠维度发挥效应，也具有一定的致遗忘效应。某些NBRAs，如艾司佐匹克隆，对GABAA受体亚型的选择性相对较低，进而可能同时改善失眠及焦虑。

半衰期是BzRAs的一个主要的鉴别点。其中地西泮、氯硝西泮、氟西泮等半衰期较长，劳拉西泮、羟基安定及艾司佐匹克隆半衰期居中，唑吡坦半衰期则相对较短，扎来普隆更短。对于老年人而言，除剂量之外，半衰期是镇静助眠药物副作用的主要预测因素。

BzRAs可在短期内有效治疗老年患者的失眠，尤其是可显著改善睡眠潜伏期及睡眠质量，但在增加总睡眠时长方面效果相对较弱。副作用包括次日镇静、意识混乱、低血压、头晕、跌倒、抑郁、自杀、治疗耐受及反跳。老年患者对于苯二氮？类药物及NBRAs（除艾司佐匹克隆）的疗效可产生耐受，这一点已得到研究证实，但艾司佐匹克隆的长期疗效并未在老年患者中得到评估。

NBRAs同时对老年人的平衡及步态具有消极影响，这些因素可能升高骨折的风险。此外，耐受、精神病、谵妄、遗忘及睡眠相关复杂行为的风险同样有所升高。近期发表的一项针对英国初级保健门诊患者的大型队列研究显示，在为期7年的随访过程中，抗焦虑及镇静助眠药与显著更高的死亡率相关，且这一相关性存在剂量依赖性。

褪黑素受体激动剂

褪黑素可影响昼夜节律，但其水平是否随年龄增加而下降，目前尚不清楚。雷美替胺（Ramelteon）是目前被FDA批准上市的唯一一种褪黑素受体激动剂，对MT1和MT2受体均具有活性。

雷美替胺被FDA批准治疗入睡障碍性失眠，而改善总睡眠时长及睡眠维持性失眠方面的研究结果并不一致。雷美替胺夜间给药还可以预防老年人谵妄。该药的副作用包括激素改变（如催乳素升高及血皮质酮水平下降），也可能导致次日镇静。然而，并无研究证明使用该药与认知损害及步态不稳相关。

三环类抗抑郁药（TCAs）

数项大规模研究显示，低剂量多塞平可改善睡眠维持性失眠，该药进而于2010年被FDA批准治疗该临床状况。该药可抑制5-HT及NE的再摄取，同时对胆碱能、组胺及α1受体具有阻断效应。剂量低于10mg时，该药主要发挥抗组胺效应。

尽管使用高剂量的TCAs对老年人而言可能造成问题，但3-6mg的用量并不导致次日镇静及其他显著的不良反应。

苯基哌嗪类抗抑郁药

曲唑酮是使用最为广泛的治疗老年人失眠的药物之一；然而，这一使用实际上是超适应征的。低剂量下，该药的镇静作用主要归功于5-HT2A受体、H1受体及α1受体的拮抗作用。

尽管使用广泛，但针对该药治疗老年患者的研究为数不多。一项随机双盲研究显示，使用曲唑酮治疗后，由受试者自我报告的睡眠情况得到了改善，但不同剂量之间并无显著差异。该药的副作用包括日间镇静、直立性低血压、心律不齐以及认知和运动功能损害。此外，阴茎异常勃起是一种少见且严重的不良反应。

NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）

米氮平是另一种常用于治疗失眠的药物，治疗对象常为抑郁患者，同样为超适应征应用。在5-HT2、5-HT3及α2受体等作用机制中，该药对5-HT2受体的拮抗作用或可改善失眠症状。米氮平经由CYP2D6及CYP3A4，经肾排泄，故肾损害患者应用米氮平时可能需要调整剂量。

研究显示，该药可改善老年抑郁患者的主观睡眠质量，以及客观记录的片段化睡眠，但未显示出针对入睡后觉醒时间、总睡眠时长及睡眠效能的改善效应。该药的副作用包括次日运动反应及驾驶能力的损害、直立性低血压及体重增加，而这些不良反应对于老年人而言均存在重要意义。

具有镇静效应的抗精神病药

作为非典型抗精神病药，喹硫平可拮抗5-HT1A、5-HT2、D1、D2、H1、α1及α2受体，其镇静效应主要来自于抗组胺效应。

研究显示，起始剂量为25mg时，喹硫平可改善原发性失眠及痴呆老年患者的总睡眠时间。副作用包括体重增加及糖耐量损害。非典型抗精神病药均存在黑框警告，提示老年患者使用该药时心源性猝死及死亡风险升高。

食欲素（Orexin）拮抗剂

食欲素（下丘脑泌素）由下丘脑后部分泌，可通过与脑干核团的相互作用调节机体的警觉性。觉醒时，该物质水平较高，夜间降低。对于发作性睡病患者，其生成食欲素的神经元的功能较为低下。Suvorexant是首个被FDA批准（2014年8月）用于治疗失眠的食欲素受体拮抗剂。该药可与OX1R及OX2R受体结合，故被称为双重食欲素受体拮抗剂（DORA）。

研究已证实Suvorexant在改善入睡及睡眠维持的疗效。研究中，15mg及30mg的用量可为受试者带来获益，但出于对次日镇静这一副作用的考虑，FDA所批准的治疗剂量为10-20mg。

该药的副作用包括次日嗜睡以及安全性的顾虑，这一点在驾驶测试中得到了体现。此外，副作用还包括肌肉无力、生动梦境、睡眠异常行为及自杀观念。使用3-12个月，Suvorexant并不升高滥用、依赖或反跳/撤药效应的风险。

三、非药物治疗

非药物治疗可与药物治疗联用。单模块手段最为简便及常用，包括放松疗法、亮光疗法、锻炼、按摩疗法及改善睡眠卫生习惯。对于罹患慢性失眠的老年患者而言，睡眠限制及睡眠压缩疗法（sleepcompressionstrategies）可能同样有效。

针对失眠的认知行为疗法（CBT-I）是一种综合治疗手段，该疗法聚焦于那些可能加重失眠的适应不良性信念及行为。该疗法包括认知重构及多种多样的行为疗法，如改善睡眠卫生习惯、睡眠限制、刺激控制等。基于电脑的CBT-I可能同样有效。

四、结语

睡眠问题在老年人中较为常见，可能导致一系列不良后果。老年人用药的风险尤高，在使用药物治疗失眠之前，须考虑包括药物相互作用等在内的多种因素。FDA已批准多种药物用于治疗失眠，其中超适应征的药物疗效可与适应症内应用的药物相匹敌。研究者尚需针对老年失眠群体的特定亚型开展研究。

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