口腔崩解片

口腔速崩片（Orallydisintegratingtablets，简称ODT）是一种新型口服剂型。它是用微囊包裹药物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性辅料制成口服释药系统。该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。

1、适于情况

（1）可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；

（2）吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、格拉司琼等；

（3）患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；

（4）需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等；

（5）幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。

2、技术要求

2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：

1应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项

2建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准

3对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。

3、特点

吸收快，生物利用度高

口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(

服用方法

口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。

肠道残留少，副作用低

如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。

避免肝脏的首过效应

由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。

局部治疗作用

普通口服固*剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。

发展快

由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。

4、制备方法

制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solidstatedissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。

冷冻干燥法辅料的选择冻干速溶片的处方包括主药、基质及其他辅料，冻干后使制剂具有一定的形状和强度。为了使冷冻干燥制备的片剂酥松多孔，药物溶液或混悬液中必须保持一定量的气泡，制备的关键首先采取/速冻。其次，可在药物溶液中加入一种或几种表面活性剂，表面活性剂有月桂醇硫酸钠!卵磷脂!吐温和司盘等。为了使药物在混悬液中分布均匀，可以加入一定量长链高分子物质，如多肽类(加明胶或脱水明胶);多糖类(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和淀粉等);胶类(加阿拉伯胶、黄原胶、树胶)，纤维素类、海藻酸盐类、PVP、聚乙烯醇等，同时也可保持小气泡。

根据不同处方需要还可加入其它辅料，常用的有润湿剂(乙醇)，着色剂(氧化铁类)，防腐剂、抗氧剂及香料等。

制备工艺冷冻干燥法制备速溶片的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥产物一般都呈结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸收水溶解"通过加快冷冻速度，可以使有些药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减小，增大比表面积，或使有些药物产生能量较高的亚稳态或无定形态，这两者都使药物的溶解度和溶解速度增大。冷冻干燥的这些特性被用来制备迅速起效的口溶片和速释片。Wong等选用黄原胶!明胶和甘露醇为基质采用冷冻干燥技术制备了法莫替丁口溶片。

目前，文献报道冷冻干燥工艺制备口溶片药物有盐酸苯丙醇胺、奥沙西泮、劳拉西泮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平和盐酸地芬尼多等，制备速溶片的有盐酸美克洛嗪、沙奥西潘和盐酸地芬尼多等。Sam等根据冷冻干燥技术制备了氢氯塞嗪的口腔速溶片，以黄原胶(xanthangum)、明胶、PEG6000为基质和辅料，黄原胶作为助悬剂，以PVC水泡眼作为成型材料"Wyeth研究了一种新型快速溶解的剂型Zydis，此剂型能在少量水中或舌上，10s内崩解，主要用于片剂或胶囊吞咽困难的病人。Merck公司用Zydis速溶剂型制备技术，上市了法莫替丁口溶片，商品名为Pep2cidinRapitab，价格与普通制剂相同，国内尚无此类新剂型。

喷雾干燥工艺将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂的静电荷相同。然后加入药物及粘合剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。

直接压片法

作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性及崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HP和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。

粉末直接压片法本法成本低，工艺过程简单，节能省时，有利于片剂的连续化和自动化生产。多采用具有较强可压性及崩解性的微晶纤维素（MCC）为填充剂，和崩解性能较强的崩解剂，如CCNa和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片剂可在短时间内崩解。

新的辅料：用球状MCC和低取代羟丙纤维素L-HPC（9∶1）制得对乙酰氨基酚或维生素C的口崩片；Shu等按处方D-甘露醇和PVPP（9∶1）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、PVPP4%、硬脂酸镁0.5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解时间33s。实验表明，处方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比两者单用制得的片剂硬度大，更符合口崩片的制剂要求。Ishikawa等先用挤出法以EudragitE-100为矫味剂制得药物颗粒，再加赋形剂（MCC-L-HPC，8∶2）制得口崩片。

目前口崩片普遍存在物理强度较低、易脆碎的问题，运输与贮藏不便。为提高口崩片的机械完整性和抗张强度，Sugimoto等用无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂，直接压片制备的口崩片孔隙率高、渗透性好。热分析和粉末X-射线衍射测定表明，该片剂在贮藏过程中无定形蔗糖发生转晶，在片剂内形成固体桥（solidbridges）而成为新的内部接触点（internalcontactpoints），将无定型蔗糖与甘露醇紧密结合在一起，片剂的抗张强度增大。这种转晶法是有效增强口崩片机械强度的方法。Bi等采用MCC、压片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤藓醇（erythritol）制备口崩片。用效应面图和等高线图优化得到的口崩片有足够的抗张强度，且口感良好。

预处理法

为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题，可先将药物以天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道，加入60%~95%(vPv)的非直接压片填充剂(如甘露醇、山梨醇等)，再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30~50分钟，均匀后加入1.5%~2%润滑剂，再混合5~10分钟，压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好(甘露醇溶解时吸热，口感清凉)。

闪流(flashflow)技术fuisz公司使用闪热(flashheat)及闪切(flashshear)技术，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形态存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好，适于直接压片的微小颗粒，再以较小的压片力进行压片，达到口腔速溶的目的。

其他技术

目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术、用于口腔崩解片的研制，固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后采用适当的方法挥发掉第二种溶剂，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的，但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。

湿法制粒压片法若主药流动性差且剂量较大，可选用湿法制粒压片工艺。制备方法与普通片相同，制得的口崩片崩解时间和溶出度均符合要求。说明采用国内现有设备，运用适宜的辅料和工艺可得到合格的口崩片。Abdelbary等采用亲水蜡质材料PEG-6-硬脂酸酯（商品名Superpolystate，PEG-6-stearate，mp33～37℃，HLB值为9）为黏合剂制粒压制口崩片。

Superpolystate不仅可作为黏合剂用于增大口崩片的物理张力，且可在口腔中迅速溶解，有助于口崩片的崩解。

制备时，Superpolystate可通过两种不同的制粒方法：湿法制粒（wetgranulation），即用这种蜡质材料与蒸馏水形成的o/w型乳剂作为黏合剂制粒；

熔融法制粒（meltgranulation），即保持制粒温度（42±2）℃，使其处于熔融状态作为黏合剂。

实验中以对乙酰氨基酚为模型药物，D-甘露醇为赋形剂，分别用两种方法制粒并用激光衍射法比较了两种方法所得颗粒的粒径分布，同时用扫描电镜（SEM）检测其形态学特征。还评价了内加交联羧甲纤维素钠（CCNa）作为崩解剂的可能，发现内加2%（w/w）的CCNa作为崩解剂可大大缩短崩解时间，同时不会影响片剂的硬度和脆碎度。结果两种制粒法所得的片剂硬度都较好且不易脆碎，用这种材料可以制得硬度为（47.9±2.5）N，崩解时间为（40±2）s的口崩片。

文献用乳糖为赋形剂，水为润湿剂，采用湿颗粒压片法（wetcompressionmethod）制备口崩片。即将制得的湿颗粒直接压片，所得的湿片置60℃干燥3h即得。口崩片室温放置12h后可进行各种性能的测定。优化工艺制得的口崩片抗张强度（tensiblestrength）大于0.5MPa，崩解时间小于30s，均符合要求。但由于压片前湿颗粒中含水量不易控制，压片过程中易黏冲，操作较困难，因此须进一步研究。

固态溶液技术

此方法主要采用2种溶剂，第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后再采用一定的方法挥发掉第二溶剂，获得高孔隙率的载体骨架。此技术对溶剂、载体、药物的选择十分严格，一般要满足以下条件：药物、溶剂、载体之间无相互作用。第二溶剂冰点高于第一溶剂。药物及载体溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂。此工艺工业化生产难度较大，成本过高，如果采用有机溶剂，溶剂的残留及安全问题也不可忽视。

喷雾干燥工艺将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，再加入药物及其它辅料，以普通压片技术制备成速溶片，当片剂遇到唾液后，颗粒间由于存在静电荷而使片剂迅速崩解。

辅料

制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。

5、常用辅料

:交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)以及处理琼脂(TAG)、明胶、甘露醇、乳糖等辅料。

作者:yuanzhe发布日期:2006-05-08

交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)CCNa溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。"Fe

rerro等用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，进行直接压片，实验结果表明，CCNa含量为5%~10%，压片压力为250~280MPa时，崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa，则30min内都不会崩解。林文辉等采用CCNa与CCMS-Na制成的钙口腔崩解片在45s内即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而PVPP崩解效果好。

CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨胀性，充分膨胀后体积可增大200~30倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性，用量一般为4%~8%。

微晶纤维素(MCC)是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管状结构"受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线性排列再加之塑性变型，使MCC遇水后，水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键促使片剂迅速崩解"MCC可压性好，适合于直接压片法，其用量可达80%~90%"由于它溶胀性能很弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如L-HPC联合使用，所制得片剂在10s内即可崩解。

低取代羟丙基纤维素(L-HPC)L-HPC有强的吸湿性，遇水溶胀而不溶解。另外，L-HPC具有毛糙的表面结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，提高片剂粘度和光洁度。所以，选用L-HPC为辅料，能起崩解和粘结双重作用，用量一般为2%~5%。

处理琼脂(TAG)琼脂常温下吸水溶胀，但不会转变为凝胶。Ito等研究发现，常温下琼脂吸水膨胀，再干燥处理，制成的TAG具有良好的崩解性能，将其用于口腔崩解片的制备，取得良好的效果，这是由TAG溶胀作用所决定的。在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积，这能使水分快速渗透，加快崩解。

其他辅料

由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小的颗粒，因此在制备口腔崩解片时，还需注意口味问题。Bi等用具有良好流动性和可压性的A-乳糖-水合物聚合物(Tablet2tose，TT)代替A-乳糖制备口腔崩解片取得了较好的效果。为克服口腔崩解片的沙砾感，Koizumi等用甘露醇为填充剂，与樟脑混和压片后加热使樟脑升华得到孔隙率达20%~30%的片剂，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。用50%的四丁醇(erythritolET)为填充剂，也能基本克服沙感。且ET口感清凉甜爽，且对热稳定、不吸湿、能增加片剂硬度，对崩解影响很小。目前国内主要使用甘露醇和乳糖作为填充剂，同时作为改善口感的主要辅料。

近年，国外报道了一些新的崩解材料。Kumar等用UICEL作为崩解剂直接压制口崩片。UICEL是将天然纤维素用不低于5mol/L的氢氧化钠水溶液处理后由乙醇沉淀制得，结构类似于MCC（AvicelPH-102）。两者属于不同类型的纤维素类聚合物，且UICEL的真密度、松密度、敲实密度（tapdensity）、Carr's指数和Hausner值更高。所制得的口崩片硬度随压力增大成直线增加，而在相同压力下用后者制得的片剂硬度较大。用这两种材料在不同压力分别压片，结果各种压力制得的UICEL片均能在15s内崩解，而相同压力制得的AvicelPH-102片却经历12h保持完整不崩解。因此，UICEL用作直接压片的辅料尤适于口崩片。

Yang等报道了一种高效崩解剂——聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒。这种微粒拥有独特的多孔结构，用作骨架材料可加速口崩片的崩解。SPH微粒在片剂中以无定形形式存在，在水和pH6.8磷酸盐缓冲液中可分别膨胀至原体积的80倍和50倍。用Kawakita方程评价了该材料粒径对片剂崩解时间的影响，结果发现SPH微粒的可压性随着粒径的增大明显增加。用2.5%的SPH微粒（75～106μm）、63MPa压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为（84.4±4.1）N/cm2，崩解时间为（15.0±2.0）s。

所用辅料

ZOMIG-ZMT?OrallyDisintegratingTablets甘露醇，微晶纤维素，交联聚维酮，阿斯巴坦，碳酸氢钠，无水棕檬酸，胶状二氧化硅，硬脂酸镁，桔味香精

ZYPREXAZYDIS白明胶，甘露醇，阿斯巴坦，羟苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯钠

CLARITINREDITABS棕檬酸，白明胶，甘露醇，薄荷香精

KEMSTRO阿斯巴坦交联聚维酮甘露醇微晶纤维素天然、人工桔味香精聚乙烯吡咯烷酮

TheCLARINEXRediTabs白明胶甘露醇阿斯巴坦棕檬酸染色红

存在问题

1药物的剂量问题由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，而制得的片重、片型如太大，则服用不便，故要求药物的剂量要小。所以用以研制口腔崩解片的药物要求是高效!低剂量的药物。

2药物的口感问题因为口腔崩解片在口腔内释放，因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味或者将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。

Koizumi等采用甘露醇为填充剂，与樟脑混合压片后加热使樟脑升华，可得到孔隙率为20%～30%的口崩片，口感良好。Bi等采用MCC、压片用乳糖和赤藓醇制备口崩片，结果证明用50%赤藓醇时可克服砂砾感，且口感清凉甜爽。Itoh等先将药物制成颗粒，以高分子材料EudragitE-100等包衣后再外包一层糖衣，矫味效果良好。Cima公司先将药物用高分子材料（纤维素类、丙烯酸聚合物、蜡类等）进行微囊化，然后以不宜直接压片的糖及糖醇类（如甘露醇、乳糖、蔗糖等）为填充剂，加入适量润滑剂及其他辅料压制骨架片也可克服砂砾感。

国内研究者主要使用芳香剂和甜味剂改善口感，也取得了较好的效果，但常有回苦感。龙晓英等采用2%香精、2%氯化钠和3%阿斯巴甜为矫味剂，制备的布洛芬口崩片口感较好。常用的矫味剂还有麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖和薄荷脑等。

3制备工艺问题

6、质量评价

在口崩片外观、硬度等符合药典有关规定的前提下，通常以崩解时限和溶出度为指标筛选处方和工艺。崩解时限是口崩片最重要的质量指标，通常药典收载的崩解时限测定法均须剧烈振荡，不适用于口崩片。

考虑到口崩片服用时口腔运动及唾液分泌量均较少，因此制订其崩解时限检查法时应考虑采用不振荡或较少振荡，且介质量较少的方法。

关于崩解时限有如下意见：“崩解时间在1min以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710μm）。为确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一”。另外，口崩片的崩解时间受片剂抗张强度影响很大多数片剂硬度较小，故暂未对脆碎度作要求。

志愿者口服试验法是最直接常用的口感测定法。试验时志愿者将口崩片置舌面上或舌下，并开始计时，以片剂完全崩解感觉不到硬核存在为崩解完全。试验过程中，可允许舌部轻微的运动。

7、所用药物

硝苯地平、睾酮酯、盐酸维拉帕米、可的松、盐酸普萘洛尔、硫酸吗啡、氯化十六吡啶、地尔硫、盐酸苯哒嗪、低分子肝素、双氯灭痛、丙氯咪嗪、促甲状腺素、倍氯米松、咪康唑、普鲁氯哌嗪、盐酸利多卡因、叔丁啡、盐酸去水吗啡、奥沙西泮、尼西丁、马来酸噻吗洛尔、氟化钠、氯化锶、替硝唑等。

国外已开发的口腔速崩片的品种较多，有氯雷他定(商品名Claritin)、对乙酰氨基酚、法莫替丁(商品名PepcidRPD)、苯磺酸利扎曲普坦(商品名Max2alt)、奥氮平(商品名ZyprexaZYDIS)、地氯雷他定(Aerius，Neoclarityn，Azomyr)、利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司琼、左甲状腺素钠等。

国内已上市的口崩片品种有：格拉司琼，沙丁胺醇，利培酮，布洛芬，氯雷他定，氨溴索等。