病毒唑

病毒唑又名利巴韦林、三氮唑核苷、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。

1、原理

利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性抑制作用。

利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。它究竟如何影响病毒的复制，尚不清楚。

2、基本信息

【化学名】1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺

【拼音名】LIBAWEILIN

【标示】CAS编码：36791-04-5

利巴韦林化学结构式

英文别名Biopolymers;1-beta-d-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide;rtca;tribavirin;vilona;viramid;virazid;virazole

ATC编码：J05AB04

PubChem：5064

DrugBank：APRD00081

【分子式】C8H12N4O5

【分子量】244.21

【别名】病毒唑（Bingduzuo)利巴韦林（Ribavirin），三氮唑核苷（Ribavirin），威乐星，Virazde，RBV。

3、理化性质

熔点174-176°C水溶性>=10g/100mLat19°C

4、不良反应

由于利巴韦林会在红细胞内发生反应，主要严重不良反应是溶血性贫血，这可能会恶化已经存在的心脏疾病。利巴韦林通常会抑制谷胱甘肽，从而损伤红细胞的细胞膜，使氧的红血球细胞裂解。红细胞的逐渐减少，还会导致贫血。贫血现象，可能会通过减少用量来减轻症状。利巴韦林也会有导致畸形的作用。

①贫血、白细胞减少。②皮疹、腹泻、胃肠道出血。③血清胆红素升高。

该品最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗最初1-2周内出现血红蛋白、红细胞及白细胞下降，其中约10%的病人可能伴随心肺方面的副作用。也可出现网状细胞增多。治疗前后治疗中应频繁检测血红蛋白，有地中海贫血和镰状细胞贫血患者不推荐使用该品。有胰腺炎症状或者明确有胰腺炎患者不可使用该品。已经报道伴随有贫血的患者服用该品可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用该品。如使用该品出现任何心脏病恶化症状，应立即停药并给予相应治疗。

在该品临床试验中观察到的一般全身不良反应有：疲倦，头痛，虚弱，乏力，胸痛，发热，寒战，流感等症状。神经系统症状：眩晕。消化系体统有食欲减退，胃部不适，恶心呕吐，轻度腹泻，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系统症状有肌肉痛，关节痛，神经系统有失眠，情绪化，易激惹，抑郁，注意力障碍，神经质等，呼吸系统症状有呼吸困难，鼻炎等，皮肤附件系统出现脱发，皮疹，瘙痒等。另外还观察到味觉异常，听力异常表现。

5、适应症

拉萨热、幼儿呼吸道合胞病毒肺炎甲型、乙型流感和副流感病毒感染流行性出血热单纯疱疹5麻疹6腮腺炎水痘、带状疱疹等

6、药代动力学

利巴韦林是核苷转运可能从消化道吸收吸收约45%，这是适度增加脂肪餐（约75%）。一旦在血浆中，利巴韦林是通过细胞膜的运输也由核苷转运。

利巴韦林广泛分布于所有组织，包括脑脊液和脑。利巴韦林的药代动力学被捕获的细胞内，特别是红血细胞（红细胞），缺乏这种酶，一旦它被添加激酶，并因此获得高浓度的药物，以去除磷酸盐磷酸盐形式为主。大多数的激酶活性的药物转换，积极核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。这种酶是病毒感染的细胞中较为活跃。

约有三分之一吸收的利巴韦林不会进入尿液排出。

7、药物分析

方法名称

利巴韦林原料药－利巴韦林－高效液相色谱法

应用范围

该方法采用高效液相色谱法测定利巴韦林原料药中利巴韦林的含量。

该方法适用于利巴韦林原料药。

方法原理

供试品经流动相溶液溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长207nm处检测利巴韦林的峰面积，计算出其含量。

所需物品

试剂：1.水

⒉稀硫酸

仪器设备：1.仪器

⒈1高效液相色谱仪

⒈2色谱柱

氢型阳离子交换树脂，磺化交联的苯乙烯-二乙烯基共聚物为填充剂，理论塔板数按利巴韦林峰计算应不低于3000。

⒈3紫外吸收检测器

⒉色谱条件

⒉1流动相：水（用稀硫酸调节pH值至2.5±0.1)

⒉2检测波长：207nm

⒉3柱温：室温

试样制备：1.稀硫酸

取硫酸57mL，加水稀释至1000mL，即得。

⒉对照品溶液的制备

精密称取利巴韦林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含50µg的溶液，即为对照品溶液。

⒌2供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含利巴韦林50µg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

药理作用

利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选性的抑制作用。

毒理研究

重复给药毒性：小鼠、大鼠和猴在经口给予利巴韦林剂量分别为30、36和120mg/kg，给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。

遗传毒性

利巴韦林浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物条件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纤维细胞）和L5178Y（淋巴瘤）的细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml在加入代谢活化物条件下，对L5178Y细胞突变率有一事实上的增加（3-4倍）。小鼠微核试验结果提示，静脉注射利巴韦林剂量范围为20-200mg/kg时，具有诱裂作用。在显性致死试验中，大鼠腹腔注射利巴韦林剂量范围为50-200mg/kg，连续5天，未见有致突变作用。

生殖毒性

雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸操作（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生死能力进行研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程序随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg）。

致癌性

大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这试验证实，给予利巴韦林剂量分别为20-75和10—40mg/kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。

国内人体生物利用度研究资料表明，利巴韦林颗粒口服后吸收迅速，在60-90分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后，经磷酸化生成具有活性的代谢产物—利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为24小时。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾脏排泄，仅有少量随粪便排出。

口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应，绝对生物利用度平均值为64%(44%）。在单次服用200～1200mg剂量范围内，利巴韦林的剂量与AUC0-t（从0时间到最后测试点之间的AUC）之间存在线性关系。但剂量与Cmax之间的关系呈曲线性的，单剂量在400～600mg以上时趋近于渐近线。

多次口服后，可以观察到在血浆中有6倍的利巴韦林蓄积（以AUC12hr为基础）。连续口服600mg，每日两次，大约四周可以达到稳态，稳态血浆平均浓度为2200(37%）ng/ml，停药后测量的平均半衰期为298(30%）小时，这表明该品可能存在从非血浆部分缓慢消除。

食物对利巴韦林吸收的影响：在单剂量药物研究中，当利巴韦林与高脂肪餐（841千卡热量，53.8g脂肪，31.6蛋白质和57.4g糖类）一同食用时，AUCtf和Cmax增加70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性。临床药效研究时未进行关于食物消耗方面的说明。（见用法用量）

抗酸剂对利巴韦林吸收的影响：服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲硅油，会导致利巴韦林AUCtf平均值下降14%。单剂量研究结果临床相关性未知。

绝对生物利用度

利巴韦林能进入红细胞内，并已被确认通过es—型核苷载体进入的。实质上这种类型载体存在于所有类型的细胞中，可以导致分布容积扩大。利巴韦林与血浆蛋白结合少。

8、代谢途径

利巴韦林有两种代谢途径：（i）一种是在有核细胞中可逆的磷酸化；（ii）另一种是包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的代谢途径。利巴韦林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代谢物经肾排泄。口服600mg14C-利巴韦林后，在336小时内在尿及粪便中分别有61%和12%左右消除，其中未经转化的利巴韦林只占17%。

人及大鼠肝脏微粒体体外代谢研究结果表明：利巴韦林很少或几乎不通过细胞色素P450代谢，只有极少量潜在的酶—药物之间相互作用。

9、特殊人群

肾功能障碍：患有不同程度的肾功能障碍的HCV感染患者中服单剂量（400mg）的利巴韦林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者较对照组（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，较肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，这均是因为清除率下降减少了药物消除。多次给药后利巴韦林的药代参数很难预测。血液透析不能有效清除利巴韦林。肌酐清除率

肝功能障碍：具有轻、中、重度肝功能障碍患者（按Chaild-pugh分类为A、B、C）分别口服单剂量（600mg）的利巴韦林后，与对照组相比平均AUCtf值没有明显的不同。然而平均Cmax值随肝功能障碍的严重而增大，患有严重肝功能障碍的患者比对照组的Cmax值大2倍。

儿科患者：尚未对儿科患者进行详细药动学研究。

老年患者：尚未对老年患者进行药动学研究。

性别：在对18个男性患者及18个女性患者进行的单剂量研究中，没有发现明显的性别药动学不同。利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性的抑制作用。