甲巯咪唑

甲巯咪唑为抗甲状腺药物。其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成。动物实验观察到可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。

1、理化性质

熔点：140-145℃

沸点：280℃

闪光点：47.4°C

密度：1.28g/cm3

水溶性：soluble

外观：白色固体

水溶性：易溶于水，溶于乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。

2、药理作用

抗甲状腺药物综述：抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成。另外，丙硫氧嘧啶在外周组织中抑制T4转变为T3。硫脲类抗甲状腺药除阻碍甲状腺激素合成外，还有轻度的免疫抑制作用。可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。这些作用可能是促使Graves病中免疫紊乱得到缓解的原因。

3、药物分析

方法名称：甲巯咪唑原料药—甲巯咪唑的测定—中和滴定法

应用范围：本方法采用滴定法测定甲巯咪唑原料药中甲巯咪唑的含量。

本方法适用于甲巯咪唑原料药。

方法原理：供试品加水溶解后，先加入少量氢氧化钠滴定液及硝酸银溶液，随加随振摇，再加溴麝香草酚蓝指示液，继续用氢氧化钠滴定液滴定至溶液显蓝绿色根据滴定液使用量，计算甲巯咪唑的含量。

试剂：1.溴麝香草酚蓝指示液

2.硝酸银溶液（0.1mol/L）

3.氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

4.酚酞指示液

5.基准邻苯二甲酸氢钾

仪器设备：

试样制备：1.溴麝香草酚蓝指示液

取溴麝香草酚蓝0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液3.2mL使溶解，再加水稀释至200mL。

2.硝酸银溶液（0.1mol/L）

取硝酸银17.5g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。

3.氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。

4.酚酞指示液

取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。

操作步骤：精密称取供试品约0.1g，加水35mL溶解后，先自滴定管中加入氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）4mL，摇匀后，滴加0.1mol/L硝酸银溶液15mL，随加随振摇，再加溴麝香草酚蓝指示液0.5mL，继续用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝绿色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于11.42mg的C4H6N2S。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

参考文献：*药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.128。

4、动力学

本品口服后由胃肠道迅速吸收，吸收率约70～80%，广泛分布于全身各个细胞，但浓集于甲状腺，在血液中不和蛋白质结合,T1/2约3小时(也有报道为4～14小时)，其生物学效应能持续相当长时间。甲巯咪唑及代谢物75～80%经尿排泄。易通过胎盘并能经乳汁分泌。

5、适应症

用于各种类型的甲状腺功能亢进症，包括Graves病(伴自身免疫功能紊乱、甲状腺弥漫性肿大、可有突眼)，甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及甲状腺癌所引起者。在Graves病中，尤其适用于：①病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；②青少年及儿童、老年患者；③甲状腺手术后复发，又不适于用放射性碘-131治疗者；④手术前准备；⑤作为碘-131放疗的辅助治疗。

6、用法用量

1．成人开始用量一般为每天30mg，可按病情轻重调节为15～40mg，一日最大量60mg，分次口服；病情控制后，逐渐减量，每日维持量按病情需要介于5～15mg，疗程一般12～18个月。2．小儿开始时剂量为每天按体重0.4mg/kg，分次口服。维持量约减半，按病情决定。(1)用药剂量应个体化，根据病情、治疗反应及甲状腺功能检查结果随时调整。(2)每日剂量分次口服，间隔时间尽可能平均。(3)甲亢手术前7～10天应加用碘化物，以减轻甲状腺充血，便于手术。(4)放射性碘治疗前2～4天应停用抗甲状腺药，以减少对放射性碘摄取的干扰。放射性碘治疗后3～7天可恢复用药，以促使甲状腺功能恢复正常。(5)如出现甲减症状和体征，应减量或暂时停药，并辅以甲状腺激素制剂。(6)如出现粒细胞缺乏或肝炎的症状和体征，应停止用药，并予以支持疗法。轻度白细胞减少不必停药，但应加强观察，复查血象。(7)出现严重皮疹或颈淋巴结肿大时应停药观察。(8)疗效观察及疗程：经适量抗甲状腺药物治疗约2周，症状开始好转，经8～12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲状腺功能减退症。减量期可历时约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2，如病情稳定，可继续减至维持量。维持量应根据病情适当增减。

疗程一般为12～18个月。达到此阶段后，如病情控制良好，所需维持量甚小，甲状腺肿大减轻，血管杂音减弱或消失，血中甲状腺自身抗体(甲状腺兴奋性抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体)转为阴性，则停药后持续缓解的可能性较大，反之则停药后复发的可能性大，对于后一类患者宜延长抗甲状腺药物的疗程，或考虑改用甲状腺手术或放射性碘治疗。

7、不良反应

(1)较多见的(发生率约3～5%)为皮疹或皮肤瘙痒，此时需根据情况停药或减量，并加用抗过敏药物，待过敏反应消失后再重新由小剂量开始，必要时换一种制剂。(2)严重副作用为血液系统异常，轻度白细胞减少较多见，严重的粒细胞缺乏症较少见，后者可无先兆症状即发生，有时可出现发热、咽痛。再生障碍性贫血也可能发生。因此，在治疗过程中，尤其首二月应定期检查血象。(3)其他副作用包括味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、关节痛、头晕、头痛、脉管炎(表现为患部红、肿、痛)、红斑狼疮样综合征(表现为发热、畏寒、全身不适、软弱无力)。(4)罕见的副作用有肝炎(可发生黄疸、停药后黄疸可持续至10周始消退)、间质性肺炎(见于用丙硫氧嘧啶，伴咳嗽，气促)、肾炎和累及肾脏的血管炎(较多见于用丙硫氧嘧啶，伴背痛、排尿增多或减少、下肢浮肿)；其他少见的血液并发症有血小板减少、凝血酶原减少或因子7减少。

个别病例皮疹，搔痒，药热，白细胞减少，再生障碍性贫血，胆汁淤积，黄疸，可引起肾损害。

8、禁忌

(1)妊娠及哺乳期用药：甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等可透过胎盘并引起胎儿甲状腺功能减退及甲状腺肿大，甚而在分娩时造成难产、窒息。另一方面，有明显甲亢的孕妇如不加以控制，对母亲及胎儿皆有不利的影响。如果抗甲状腺药物的剂量较小(每天甲巯咪唑15mg以下或丙硫氧嘧啶150mg以下)则引起胎儿死亡，甲状腺肿和甲状腺功能减退的风险并不高，因此对患甲亢的孕妇宜采用最小有效剂量的抗甲状腺药物。在判断孕妇甲亢是否控制时，应考虑正常孕妇的心率偏快，代谢率较高，血清总T4因甲状腺素结合球蛋白增多而偏高这些因素。甲亢孕妇在妊娠后期，病情可减轻，此时可减少抗甲状腺药物的用量。部分病人于分娩前2～3周可停药。分娩后不久甲亢的病情可重新明显起来。(2)甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶可由乳汁分泌，乳母服用较大剂量抗甲状腺药物时，可能引起婴儿甲状腺功能减退，故不宜哺乳。

(3)小儿和老年人用药：小儿用药应根据病情调节用量，甲亢控制后及时减量。用药过程中应加用甲状腺片，避免出现甲状腺功能减退。老年人尤其肾功能减退者，用药量应减少。如发生甲减，应及时减量或加用甲状腺片。(4)下列情况座慎用：①外周血白细胞数偏低；②对硫脲类药物过敏；③肝功能异常。孕妇及哺乳妇女慎用。结节性甲状腺肿合并甲状腺机能亢进，甲状腺癌患者忌用。

9、片剂制剂

甲巯咪唑片：本品口服后由胃肠道迅速吸收，吸收率约70－80%，广泛分布于全身，但浓集于甲状腺，在血液中不和蛋白质结合，T1/2约3小时，其生物学效应能持续相当长时间。甲巯咪唑及代谢物75－80%经尿排泄，易通过胎盘并能经乳汁分泌。用法用量：1.成人：开始剂量一般为一日30mg（6片），可按病情轻重调节为15~40mg（3~8片），一日最大量60mg（12片），分次口服；病情控制后，逐渐减量，每日维持量按病情需要介于5~15mg（1~3片），疗程一般18-24个月。2.小儿：开始时剂量为每天按体重0.4mg/kg，分次口服。维持量约减半，按病情决定。

不良反应：罕致肝炎、间质性肺炎、肾炎和累及肾脏的血管炎，少见致血小板减少、凝血酶原减少或因子Ⅶ减少。较多见皮疹或皮肤瘙痒及白细胞减少；较少见严重的粒细胞缺乏症；可能出现再生障碍性贫血；还可能致味觉减退、恶心、呕吐、上腹部不适、关节痛、头晕头痛、脉管炎、红斑狼疮样综合征。

注意事项：1．服药期间宜定期检查血象。2.孕妇、肝功能异常、外周血白细胞数偏低者应慎用。3.对诊断的干扰：甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，并使血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高。还可能引起血胆红素及血乳酸脱氢酶升高。小儿应根据病情调节用量，开始时剂量为每天按体重0.4mg/kg，分次口服。维持量按病情决定。用药过程中酌情应加用甲状腺片，避免出现甲状腺功能减低。哺乳期妇女禁用，孕妇慎用。老年人尤其肾功能减退者，用药量应减少。如发现甲状腺功能减低，应及时减量或加用甲状腺片。

相互作用：1．与抗凝药合用，可增强抗凝作用。2．高碘食物或药物的摄入可使甲亢病情加重，使抗甲状腺药需要量增加或用药时间延长。故在服用本品前避免服用碘剂。3．磺胺类、对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12、磺酰脲类等都有抑制甲状腺功能和甲状腺肿大的作用，故合用本品须注意。