生物技术能让RNA药物更安全吗？

现代治疗公司正在测试新的信使核糖核酸药物。资料来源:阿尔图尼安大学/科学

保罗·马丁尼，一家致力于罕见疾病研究的美国生物技术公司“现代疗法”的掌舵人，访问了中东。在那里，他遇到了一些治疗儿童甲基丙二酸血症的医生。甲基丙二酸血症是一种罕见的代谢疾病。病人的血液中会产生有毒的酸。这种疾病在这个地区更常见，这与当地近亲结婚的习俗有关。

很快，马丁尼的团队希望让这些孩子参与一项开创性的临床实验，该实验主要使用“信使核糖核酸”(信使核糖核酸)，即从细胞脱氧核糖核酸向蛋白质制造者传递指令的分子。然而，已经筹集了数十亿美元并希望用这种核糖核酸治疗一系列疾病的莫德娜，必须首先证明这些药物长期使用是安全的。

在最近发表在《细胞通讯》上的一项研究中，该公司表示，在反复使用最新一代的基因药物后，老鼠没有明显的健康问题。然而，这一发现远不能证明它的安全性，但它是最早的动物研究之一，支持基因表达作为甲基丙烯酸甲酯和其他疾病的长期疗法。"这对mRNA领域来说是个好消息，也是重要的一步."宾夕法尼亚卡内基梅隆大学的化学工程师凯瑟琳·怀特黑德没有参与这项研究，她说。

基因表达的强大力量让科学家们兴奋不已。如果你能把新的基因放入细胞，理论上你可以告诉它制造任何蛋白质。怀特海说:“我对基因表达非常感兴趣，不应该有另一种药物能超越它。”

但是当你试图将这些分子偷偷带入人体时，很多事情都会出错。人们的免疫系统已经进化到将外来核糖核酸识别为入侵病毒并攻击它。通常用于封装信使核糖核酸的脂质纳米粒也能诱导免疫反应，并在高剂量下损害肝脏。如果你想取代缺失的重要蛋白质，身体甚至可能会把新产生的蛋白质视为外来者。此外，这些反应中的任何一种都可能导致低于治疗所需剂量的基因药物的毒性。

现代治疗公司已经承诺要走出这些“陷阱”该公司表示，其研究人员已经改变了信使核糖核酸本身的化学性质，因此它不会释放免疫细胞上的受体。此外，该公司开发的心血管疾病和癌症的基因药物，以及抗流感、寨卡病毒和基孔肯雅病毒的疫苗，已经开始进入人体实验阶段。同样，德国的生物技术公司CureVac和BioNTech也开始在临床试验中测试几种基于基因疫苗的癌症疫苗。

然而，这些药物的设计是一个或几个剂量是有效的。然而，为了治疗关键蛋白缺失或缺陷的基因疾病，人们需要一种能安全有效重复使用的基因药物。有些人怀疑这很难实现。现代疗法公司董事长斯蒂芬·霍格也承认，该公司早期的药物在动物实验中没有达到这一标准。随着时间的推移，肝脏毒性和免疫反应变得越来越严重。

然而，霍格指出，该公司的新药不存在这些问题，部分原因在于其输送载体(脂质纳米粒)的重新设计。一项关键的创新(另一篇论文即将发表)是纳米粒子进入人体后可以迅速释放出一种关键的脂质成分，使其更加隐秘，毒性更小。

在新的研究中，来自现代治疗公司和国家卫生研究院的科学家测试了新的纳米粒子在将基因编码的蛋白质运送到甲基丙烯酸甲酯患者体内的有效性。这种酶被称为甲基丙烷甲酰胺-辅酶a变位酶(MUT)，主要产生于肝脏，有助于分解食物中的蛋白质和脂肪。没有它，血液中甲基丙二酸的积累将导致人体虚弱和发育迟缓，肾脏和肝脏受损，甚至癫痫和中风。被诊断患有甲基丙烯酸甲酯的儿童必须限制他们的饮食，有些甚至接受肝移植。

研究人员通过静脉注射的方式将基因注射到缺乏微管蛋白的老鼠体内。结果表明，该疗法可减少血液中85%的有毒酸。每周注射5周后，小鼠的肝酶水平没有增加，一些炎症标记没有增加，或者抗体显示出免疫反应。

“我们看到这些老鼠不仅存活了下来，而且体重也增加了，几乎变成了正常老鼠。”马丁尼说，“我认为这些数据，至少在动物模型中，证明了这种基因疗法是可行的。”

其他研究人员希望看到更多长期安全证据。“这是非常好的第一步。”加州索尔克生物研究所的遗传学家英德尔·维尔马说，他想看看老鼠在长时间大剂量使用时会有什么反应。此外，同样研究基因表达的转化生物学的遗传学家迈克尔·哈特莱因说，为了让监管机构最终批准临床试验，现代治疗公司必须证明他们的药物在治疗所需剂量的10倍下仍然是安全的。

霍格说，他确信这种药物的安全性会超过这个标准。他提到，这些老鼠已经被跟踪了几个星期，没有任何中毒的迹象，而莫德娜的实验也有类似的结果。他们计划很快公布非人灵长类动物的研究结果。马丁尼注意到他的中东之行让医生们焦急地等待着一种新药的出现。“看到这些医生对新药实验充满希望，真是难以置信。”(唐毅宸编译)