黑磷：打开肿瘤治疗“另一扇窗”

不同细胞系对黑磷纳米片的摄取、降解和增殖抑制。(a)黑磷纳米片在不同细胞系中的吸收和降解；黑磷纳米片导致不同细胞系中磷酸含量增加；(c)和(d)通过将黑磷纳米片与不同细胞系孵育24小时和48小时引起的细胞增殖抑制

■我们的记者张晶晶

黑磷作为一种新型二维纳米材料，以其独特的结构、优异的物理化学性能和良好的生物相容性，在生物医学领域引起了广泛关注。

最近，中国科学院深圳先进技术研究所研究员于雪峰的研究小组在开发天然生物活性纳米化疗药物方面取得了新的进展，并提出了一种基于黑磷固有生物活性的新型癌症活性磷治疗技术。相关工作已发表在德国应用化学杂志上。

天然生物活性纳米化疗药物

癌症仍然是人类健康的头号杀手。尽管免疫细胞疗法和靶向抗癌药物给许多癌症患者带来了希望，但这些新的抗肿瘤疗法仍有其缺点。

例如，免疫细胞疗法在治疗白血病方面取得了良好的进展，但其对实体肿瘤的治疗效果仍需提高。同时，靶向抗癌药物对癌细胞的识别特异性仍然不稳定。因此，目前化学药物治疗仍然是癌症治疗的主要手段。

然而，目前大多数小分子化疗药物在杀死癌细胞的同时，在正常组织或细胞中也会产生类似的毒性，从而产生毒副作用，给患者带来极大的痛苦。因此，筛选和开发新的抗癌药物具有重要的科研意义和临床价值。

随着纳米技术的快速发展，各种新型无机纳米材料为癌症治疗提供了新的思路和方法。一方面，纳米材料可以作为载体，有效提高药物的重量靶向性，增强药效；另一方面，利用某些纳米材料独特的光热、磁热和光动力效应，有望开发新的肿瘤治疗技术。

目前，围绕纳米材料的肿瘤治疗研究仍主要基于其物理性质的发展，而对纳米材料生物活性的研究严重滞后。最近，俞雪峰课题组关于基于黑磷纳米材料的天然生物活性纳米化疗药物的研究报告，在充分揭示其作用机制的基础上，展示了癌症治疗领域的新思路。

如果说石墨烯是材料领域的“材料之王”，那么黑磷则是材料领域的“黑马”。黑磷是磷的同素异形体，可以剥离成石墨烯状的二维层状结构。二维结构的黑磷具有许多优异的物理化学性能，在微电子、光电子、能量催化等领域显示出良好的应用前景。同时，作为由单一磷元素组成的纳米材料，它还具有良好的生物活性和生物相容性，在生物医学领域显示出巨大的潜力。

于雪峰告诉《中国科学报》，目前纳米材料治疗肿瘤的研究仍主要基于其物理性质的发展，而纳米材料与细胞内环境相互作用产生的生物活性仅被视为生物毒性效应而被忽视。

“为了解决这个问题，我们以黑磷为模型，通过对其化学和生物活性的深入研究，揭示了其作为高选择性纳米化疗药物的潜力。”

BPT积极磷疗法

俞雪峰说，在以前的研究中，他们已经成功地将黑磷纳米材料应用于肿瘤光热治疗、植入材料和生物活性大分子的细胞运输等领域。

基于这些初步工作，以及生理环境中黑磷的复杂降解过程和在这些工作中发现的各种活性中间体，该团队进一步讨论了黑磷纳米片在细胞中降解过程的机制和可能诱导的生物效应。

俞雪峰说:“对主动磷疗法的研究可以说是一个意外的收获。”

研究小组发现，由于癌细胞的强内吞作用、快速代谢率和强氧化压力，黑磷纳米片易于被癌细胞通过内吞作用大量吸收并迅速降解，从而在细胞内产生大量的磷酸根离子。这一过程导致癌细胞内部环境的变化，引起G2/M期阻滞，从而抑制癌细胞的增殖。增殖抑制后的癌细胞通过凋亡和自噬进一步进入程序性细胞死亡。对于正常细胞，由于其摄取活性和代谢率较低，黑磷摄取较低，降解较慢，因此保持了较高的生物相容性。

“细胞和动物实验表明，黑磷纳米片显示出优异的抗肿瘤功效，其对癌细胞的选择性杀伤效果远远优于传统化疗药物阿霉素(DOX)。这种抗肿瘤效果在乳腺癌、肺癌和卵巢癌等细胞系中尤为明显。”

该研究小组称选择性杀死源自天然生物活性的黑磷的癌细胞为“生物活性磷基疗法”，简称“BPT”。该研究不仅展示了黑磷在纳米化疗药物开发领域的巨大前景，也揭示了纳米材料在肿瘤治疗研究领域的新方向。俞雪峰说，进一步的体内实验研究正在进行中，药物的实际生产还需要很长时间。

抗肿瘤领域的其他潜在应用

围绕新型二维材料黑磷在肿瘤治疗领域的潜力，俞雪峰的团队开展了一系列研究工作，并在《自然通讯》等国际权威刊物上发表了30多篇论文。

黑磷优异的近红外光学特性被应用于肿瘤的光热治疗。光热治疗是一种利用光热转换效率高的材料，将其注射入人体，利用靶向识别技术聚集肿瘤组织附近，在外部光源照射下将光能转化为热能，杀死癌细胞的治疗方法。

该研究团队采用乳液溶剂挥发法解决生理环境中暴露的黑磷快速降解问题，并通过高聚物(PLGA)制备了包覆黑磷量子点的核壳结构纳米球(BPQDs/PLGA)。细胞和动物实验表明，量子点/PLGA具有良好的生物安全性和肿瘤被动靶向性，并表现出较高的光热治疗效率。近红外照射5分钟可以有效杀死肿瘤。

此外，由于其优异的表面性质，黑磷也被应用于运输生物分子。该研究团队使用超薄二维黑磷纳米片作为载体，通过静电相互作用高效负载CRISPR基因编辑复合物，从而构建高效的CRISPR/Cas9基因递送系统。该运输系统具有极高的细胞运输效率、基因编辑效率和生物安全性。

实验结果表明，与其他纳米材料载体相比，基于黑磷纳米片的CRISPR基因编辑复合转运系统可以在较低浓度下完成不同细胞系和动物肿瘤模型的高效基因编辑和基因沉默。基于黑磷纳米片的高效细胞转运系统可进一步用于其他生物活性大分子的高效细胞转运，具有重要的医学研究和临床应用价值。

相关论文信息:DOI:10.1002/ange . 20181.080888888886

中国科学新闻(2018-12-14，第8版健康)