遗传悲剧：抑癌基因的发现

视网膜母细胞瘤是一种罕见且致命的儿童肿瘤。我相信许多人听说过这种疾病。它表现为在儿童眼中生长的白色肿瘤。如果不及时治疗，肿瘤会越来越大，挤出眼眶，甚至危及生命。

视网膜母细胞瘤的患病率约为20，000分之一，是儿童最常见的恶性肿瘤。在过去很长一段时间里，人们努力解开这种疾病的谜团，但出人意料地发现了第一个肿瘤抑制基因。

许多视网膜母细胞瘤是在拍照时在眼球中发现白色异物时发现的(aravind.org)

致命的眼部肿瘤

视网膜母细胞瘤是一种可怕的疾病。它不仅看起来很可怕，还可能夺走孩子们的视力，甚至他们的生命。即使生病的孩子很幸运并且成功地战胜了疾病，一种叫做骨肉瘤的恶性肿瘤可能会在他年轻时再次生长。为什么？因为他可能携带一种不幸的肿瘤基因，这种基因会传给下一代，这是刻在血液中的诅咒。

科学家们已经研究视网膜母细胞瘤很长时间了。早在公元前2000年，玛雅石碑描绘了一个眼睛上长有巨大肿瘤的病人。1597年，一位丹麦解剖学家记录了历史上第一份视网膜母细胞瘤的医疗记录:“我打开了一个三岁孩子的头骨。在过去的几个月里，这个孩子的左眼一直患有巨大的肿瘤。他的眼球已经可怕地突出眼眶。肿瘤有两个拳头那么大。”

在19世纪的插图中描述的视网膜母细胞瘤，肿瘤已经生长出眼眶(*)

这孩子死于视网膜母细胞瘤。事实上，在此后的250年里，每一个患有这种疾病的儿童都重复着同样的悲惨命运。医生们试图找出肿瘤的原因，并提出了各种推测，从真菌感染到意外创伤，甚至说这种疾病可能是由儿童看太多烛光引起的——但这些推测都是错误的。

遗传悲剧

19世纪初，一些外科医生决定把死马当活马医，试图通过手术切除病人眼睛里的肿瘤，以挽救他们的生命。这种尝试听起来很合理，但在那个没有麻醉的时代，这是一次令人毛骨悚然的手术。

即使病人愿意牺牲他们的眼球来进行勇敢的战斗，手术仍然失败，因为由于诊断技术落后，视网膜母细胞瘤经常被发现是先进的，转移到视神经甚至大脑。即使摘除眼球和肿瘤，孩子也活不长。

到19世纪中叶，出现了两项重要的医学发明——氯仿和检眼镜。氯仿是一种麻醉剂，使手术更加人性化和温和，而检眼镜能让医生清楚地看到小肿瘤，从而实现早期诊断和治疗。虽然孩子们的视力或多或少会受到影响，但他们的生命会得到挽救。由于科学技术的发展，患病儿童有机会活到成年。

检眼镜下看到的白色肿块是视网膜母细胞瘤(*)

随着患病儿童的成长，一件令人震惊的事情被发现:一些人将视网膜母细胞瘤的悲剧传给下一代。一份1866年的记录显示，一个男孩在童年时被摘除了右眼球，长大后生下了三个患有相同肿瘤的孩子。类似的悲剧还在继续上演。在下个世纪，人们逐渐发现世界上可能有两种不同的视网膜母细胞瘤:一种是遗传性的，另一种是非遗传性的。

这两种视网膜母细胞瘤的病程明显不同:遗传性视网膜母细胞瘤患者通常较年轻(通常只有9个月大)，且肿瘤数量较大，通常累及双眼；非遗传性肿瘤更好:它的患者年龄更大(超过18个月)，并且肿瘤的数量通常只有一个，并且只在一只眼睛中生长。当然，遗传性视网膜母细胞瘤是两者中更可怕和恶性的。

第二次打击假说

1971年，一位名叫阿尔弗雷德·克努特森的美国医生在分析了48名视网膜母细胞瘤患者的数据后，提出了一个大胆的假设。他认为肿瘤的形成需要两个基因突变，这被称为“第二次打击”。不幸的是，那些患有遗传性视网膜母细胞瘤的儿童从他们的父母那里遗传了一个缺陷基因。

克努特森博士(BMJ)

当然，肿瘤不能仅仅依靠这种缺陷基因来发展。肿瘤的发生必须等到第二次基因突变——这种基因突变的阈值不高。细胞每天都在分裂，在分裂过程中可能会意外发生DNA错配。这些小错误通常不会造成大问题，但是如果它们发生在已经有缺陷基因的孩子身上，第二次打击就足够了，致命的肿瘤就会诞生。

第二个罢工假说可以解释许多过去人们不理解的事情。为什么非遗传性视网膜母细胞瘤出现较晚？因为这种肿瘤需要两个随机突变才能出现，这需要更长的时间。然而，那些患有遗传性视网膜母细胞瘤的儿童天生就有缺陷基因，如果他们随机突变，将会立即被监禁。

努森的假设改变了人们对肿瘤发生的理解。然而，由于当时科学技术的限制，他没有试图找出是哪种基因导致了这个问题，以及是什么问题。想要深入学习，只能依靠漫无目的的幻想。

眼球标本中的视网膜母细胞瘤(眼球中的白色肿瘤)(*)

肿瘤抑制基因的发现

幸运的是，技术正以惊人的速度发展。到1980年，科学家已经在13号染色体的q14片段上找到了决定视网膜母细胞瘤的基因。

然而，找出罪魁祸首仍然是一个难题。人类基因的平均长度是20，000个碱基对，而在小片段q14中，有500万个碱基对。此外，一些研究发现视网膜母细胞瘤基因有一个特殊的特征:它实际上是一个“好”基因，但突变使它失去抑制癌症的功能，从而导致肿瘤的发生。在此之前，人类发现的所有与肿瘤相关的基因都是“坏”基因。这些不良基因的异常激活导致肿瘤的发生，所以它们被称为致癌基因。

肿瘤抑制基因的研究比癌基因的研究要困难得多。为了研究致癌基因，只需要找出它们在肿瘤形成中做了什么坏事。为了研究肿瘤抑制基因，人们必须知道他们什么也没做。然而，在它变坏之前你什么都不知道，你也不知道它能做什么！这就是它的奥秘，也是肿瘤抑制基因的研究远远落后于癌基因的原因。

经过多年的日常研究，哈佛医学院的几名科学家终于发现了视网膜母细胞瘤的基因，并将其命名为“视网膜母细胞瘤”。这一发现发表在1986年10月16日的《自然》杂志上，引起了全球的震惊。就连《时代》杂志、《华尔街日报》和《纽约时报》等大众媒体也对此进行了报道。RB的发现鼓励人们继续研究肿瘤抑制基因的重要领域。后来，人们发现RB的突变与许多常见的肿瘤有关。在未来，也许我们可以尝试恢复肿瘤抑制基因的功能，开发新的肿瘤解毒剂。英译本

1957年，一名患有视网膜母细胞瘤的儿童在等待放射治疗(*)

英译本