疫苗的历史：技术、疾病与挑战

阿富汗喀布尔，卫生工作者为当地儿童接种脊髓灰质炎疫苗。新华社

医务人员在也门萨那给接种疫苗的儿童做标记。新华社

疫苗接种被认为是医学上最伟大的成就之一，也是回报率最高的公共卫生投资之一。正如美国传染病专家安东尼·福西在《科学》杂志的一篇文章中指出的那样，“面对传染病的流行，开发有效的疫苗始终是当务之急”，这代表了医学界的普遍共识。回顾疫苗发明的历史，我们会发现有科学的理性，科学家的智慧、直觉和奉献，国际组织、私人基金会、国家*和制药公司的合作和调解，以及政治、商业、国家安全、文化和宗教等各种力量的竞争，甚至还有一段隐约可见的反疫苗的历史。

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实践中的“人痘”和“痘苗”

1980年，世界卫生组织(世卫组织)宣布在世界上彻底消灭天花，这是唯一通过接种疫苗消灭的疾病。

英国历史学家麦考利勋爵曾经对天花有过如此悲观的描述:

“天花一直存在，墓地里堆满了尸体。用无尽的恐惧折磨幸存者，给幸存者留下伤疤。残疾和畸形的婴儿，喝着眼泪哭泣的母亲；失去明亮的眼睛和美丽的准新娘，午夜情人的噩梦！”

18世纪初，奥斯曼帝国的英国大臣玛丽·蒙塔古夫人在君士坦丁堡(今天的土耳其伊斯坦布尔)得知有一个“天花派对”:也就是说，在派对期间，农民妇女给参与者接种天花疫苗是一种习俗。结果，蒙塔古夫人因天花感染而毁容，给她7岁的儿子和3岁的女儿接种了人痘疫苗。针对人类痘的疫苗接种在英国上层社会引起了广泛关注，并在大西洋两岸传播开来，变得流行起来。

一些历史学家认为，人类痘疫苗起源于中国，然后传播到俄罗斯、阿拉伯和土耳其，然后传播到欧洲和美国。接种“人痘”是基于经验观察，即天花的幸存者不会再感染天花。通过穿天花衣服、痘浆、干疫苗或水疫苗接种人痘是用轻度天花感染健康人，从而获得终身免疫。然而，接种天花疫苗的安全性也引起了争议，因为即使天花被轻微感染，死亡的风险仍然高达2%~3%，并且接种者将具有一定的传染性。

疫苗的诞生解决了这个问题。英国医生爱德华·詹纳发明的疫苗被认为是疫苗史上的一个里程碑。为了纪念詹纳的贡献，法国著名微生物学家路易斯·巴斯德用“牛痘”(Vacca，来自拉丁语，意为“牛”)来指代所有的疫苗接种，这也一直延续到今天。

历史教科书中反复讲述了牛痘的发现故事:在英国格洛斯特郡行医的詹纳是一名著名的牛痘疫苗接种员。他听说牛奶工人联盟从一只患牛痘的奶牛的乳房感染了一种温和的牛痘，不会再有天花了。他推测可能是女工的牛痘给了她们免疫力，牛痘比天花温和得多，一般不会造成太大伤害。1796年，他选择了园丁的儿子和一名年轻的挤奶女工进行实验。詹纳从女工手上的牛痘上刮下少量的脓，并把它刮到小男孩的皮肤上。值得注意的是，六周后，为了验证“接种疫苗”的效果，詹纳将天花患者的痘浆接种到男孩身上，导致人类痘“未接种”然后他给儿子和其他受试者接种疫苗，发现他们不会再得天花，从而证明了牛痘的有效性和安全性。

毫不奇怪，由于宗教、文化和伦理原因，疫苗接种最初遭到了一些人的强烈反对。但是到了19世纪初，疫苗接种已经通过将干痘痂粉蘸在羽毛和长矛上或者将痘膏蘸在棉线上的方式传播到了世界的大部分地区。从1803年到1806年，西班牙植物学家巴尔米塞利用接力接种使牛痘疫苗穿越大西洋，从西班牙传播到拉丁美洲、菲律宾和中国，然后返回西班牙，一路上为45万人接种了疫苗。

痘苗疫苗诞生后，人们乐观地认为根除天花指日可待。1806年，美国总统托马斯·杰斐逊在给詹纳的信中写道，“由于你的发现...如果未来的人想知道天花，这种可恶的疾病，他们必须翻书。”然而，由于缺乏技术(如缺乏冷链造成的运输和保存困难)和文化障碍(如牛痘在印度难以接受的问题)、资金(尤其是在贫穷国家)和防疫系统(如后勤和合格的疫苗接种员)，根除天花的全球目标直到1980年才实现，这是牛痘疫苗发明近200年后的事，这要归功于冻干疫苗和三叉针等疫苗接种技术的改进以及*、国际组织和非*组织的合作。

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用于治疗的狂犬病疫苗

根据世界卫生组织的估计，狂犬病每年在150多个国家造成59，000人死亡，其中95%发生在非洲和亚洲，而在欧洲和美国几乎已经消失。这与疫苗接种周期长、狂犬病疫苗价格相对较高有很大关系。

1885年7月6日，一个来自阿尔萨斯的法国男孩约瑟夫·梅斯特被带到路易斯·巴斯德的实验室。他被一只疯狗咬得很厉害。狂犬病(也称为狂犬病)通过患病动物的唾液传播。狂犬病病毒可侵入神经系统并引起可怕的疾病症状，包括狂犬病、怕风、阵发性咽部肌肉痉挛、呼吸困难等。死亡率接近100%，仍然没有治疗。

巴斯德是化学家和微生物学家，而不是医生。此前，他和他的研究小组从患狂犬病的兔子的干燥脊髓中制备了狂犬病疫苗，并成功地在狗身上进行了测试。但是这对人们有用吗？巴斯德写道，“因为孩子的死亡是不可避免的，尽管你可以想象，这是一种深深的困扰，但我决定在他身上进行测试。这种方法以前已经在狗身上成功试验过了。”梅斯特在10天内接种了12次疫苗，幸运地存活了下来。

消息传开了，来自国内外的病人络绎不绝。1886年，38名俄罗斯农民被患狂犬病的狼咬伤，一路来到巴黎寻找疫苗，其中35人被巴斯德疫苗拯救。

与大多数疫苗相比，狂犬病疫苗的特殊之处在于它通过早期接种预防狂犬病的发作。疫苗可以帮助免疫系统在病毒攻击神经系统之前产生大量的狂犬病病毒抗体，因为狂犬病有很长的潜伏期。

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命运坎坷的卡介苗

在19世纪和20世纪上半叶，数以百万计的人死于结核病，这是一种“十例结核病，九例死亡”的白色瘟疫。像契诃夫、卡夫卡、雪莱、济慈、肖邦、鲁迅和林这样的名人都患有这种疾病。

20世纪20年代初，卡介苗；；卡介苗(BCG)应运而生，这是唯一一种不遵循疾病命名传统的疫苗，但以发明者——法国科学家阿尔伯特·卡介苗(1861933)和卡米尔·格林(1871961)的名字命名。尽管每种疫苗背后都有一些苦涩，但卡介苗问世后的命运尤其坎坷。

艾伯特·卡梅特和卡米尔·格林于1921年开始了卡介苗的人体实验。他们给巴黎查尔斯医院的一名婴儿接种了疫苗。孩子的母亲在生产后死于肺结核，孩子口服卡介苗后没有生病，证明了卡介苗的有效性。此后，随着越来越多的儿童接种疫苗，一系列实验为卡介苗的有效性提供了强有力的证据，卡介苗的接受率日益提高，尤其是在法国和北欧。

1928年，国际卫生组织建议将卡介苗广泛应用于新生儿。然而，在吕贝克发生的一场被称为疫苗事件的悲剧几乎毁掉了卡介苗的未来。位于吕贝克的德国卫生部于1930年2月24日开始给婴儿接种疫苗。共有256名新生儿接种了口服卡介苗。结果，76名婴儿死亡，131名生病。经过调查，发现疫苗在生产过程中意外污染了结核分枝杆菌的毒株，而不是卡介苗本身。然而，出于对其安全性和有效性的担忧，德国暂停了卡介苗接种，英国推迟了卡介苗的引进，而美国从未将卡介苗列为常规疫苗。

第二次世界大战期间，结核病在欧洲和亚洲卷土重来，卡介苗被大规模使用。世卫组织在20世纪50年代发起了广泛的结核病控制运动，在全球推广卡介苗。迄今为止，全球已有超过40亿人接种了卡介苗。

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下一种疾病被消灭了:脊髓灰质炎。

2017年的热门电影《呼吸》再现了20世纪40-50年代的脊髓灰质炎(也称为脊髓灰质炎)灾难。在这场流行病中，最早的人类机械呼吸器，即“铁肺”，被广泛使用。脊髓灰质炎病毒可侵入神经系统，导致肌肉退化、瘫痪，有时甚至因窒息而死亡。美国总统富兰克林·罗斯福39岁时患脊髓灰质炎，导致双腿瘫痪。为了帮助控制脊髓灰质炎在美国的恶化，他在1938年建立了国家脊髓灰质炎基金会。

在这个基金会的支持下，美国医学科学家乔纳斯·索尔克(1911995)开发了注射型脊髓灰质炎灭活疫苗。1954年，他成功地进行了美国历史上最大的双盲临床试验，有近180万儿童参与了该试验。然而，很快，1955年的“切割器事件”大大削弱了人们对疫苗的信心。大约20万名儿童接种了由加州卡特尔实验室制备的两批灭活疫苗。由于生产不完全，疫苗中掺入了不完全灭活的脊髓灰质炎病毒，7万人出现肌肉萎缩，164名儿童出现偏瘫，10人死亡。巨大的争议引发了疫苗生产和安全性的重大改革。

艾伯特·萨宾(1906-1993)也是由该基金会资助的，他开发了一种口服减毒活疫苗，这种疫苗“廉价且易于接种”。萨宾在许多主题上进行了实验，包括他的家人和囚犯。后来，苏联进行了大规模的疫苗接种，约有1000万儿童参加。这种疫苗非常成功，萨宾因此获得了1965年诺贝尔医学奖。然而，索尔克和萨宾一直处于针锋相对的竞争关系中，并已成为医学史上最大的争议之一。自20世纪60年代初，萨宾的口服脊髓灰质炎疫苗(OPV)成为大多数国家的标准疫苗，并被纳入常规疫苗接种。

1988年，世卫组织通过了一项决议，在2000年根除脊髓灰质炎。当时，脊髓灰质炎在五个地区的125个国家流行。到2002年，世卫组织的三个区域(美洲、西太平洋和欧洲)已经确认根除了脊髓灰质炎，预计将成为下一个彻底根除的疾病。

2019年10月24日，在世界脊髓灰质炎日(10月24日)，世界卫生组织通过全球根除脊髓灰质炎(脊灰)确认，委员会已正式宣布在全球范围内根除了野生脊髓灰质炎三型病毒。这是继全球根除天花和第二型野生脊髓灰质炎病毒之后人类公共卫生史上的又一项历史性成就，这意味着在世界上三种不同类型的野生脊髓灰质炎病毒中，第二型和第三型野生脊髓灰质炎病毒已被完全根除，只有第一型仍然存在由野生毒株引起的脊髓灰质炎病例。世界卫生组织继续倡导不能停止全球努力，并敦促所有利益攸关方和合作伙伴坚持根除脊髓灰质炎的基本政策和战略，直至最终取得成功。

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对付狡猾的病毒:流感疫苗

据世界卫生组织统计，每年有5%~10%的成年人和20%~30%的儿童因季节性流感而患病，300 ~ 500万人患病，25 ~ 50万人死亡。

从1918年到1919年流感大流行的神秘爆发和消失在全世界造成了5亿人感染和5千万人死亡。这种流行病也被称为“西班牙流感”，但不是因为它首先出现在西班牙，而是因为它是在第一次世界大战期间。各国担心这种流行病会在人民中引起恐慌和抵抗，并控制媒体掩盖这种流行病。西班牙不是一个好战的国家。*没有审查新闻报道和出版物。它是第一个直面并真正宣布疫情的国家。结果，所有其他国家的人都被媒体蒙蔽了双眼，认为这种流行病起源于西班牙，并称之为“西班牙流感”。

20世纪40年代，科学家发现了流感病毒，并开始大规模生产流感疫苗。同时，他们也认识到了这种疾病的复杂性。数据显示，流感疫苗有明显的“脱靶”现象，其效力基本在70% ~ 90%。然而，流感疫苗的效力在许多情况下不到60%，甚至在某些年份下降到10%。这是因为流感病毒每隔几年就会变异，产生新的菌株和“抗原漂移”或“抗原转化”。不同毒株之间不会发生交叉免疫，我们无法预测未来会出现哪些“新”流感毒株。只有通过仔细监测和每年生产新疫苗，才能保护季节性流行菌株。为此，世卫组织将每年组织两次讨论和分析。根据全球流感监测网络(包括13个世卫组织流感参考实验室，其中北京1个，香港2个)，将收集全球流感疫情，并预测流感流行趋势，从而推荐适合今年流感疫苗生产的菌株。目前，各行各业的人们仍在寻找新技术来增加流感疫苗的可获得性，以应对下一次全球大流行。

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疫苗悖论:需求越多，获得越少

今天，25种高风险疾病可以通过有效的疫苗来预防。疫苗靶向性有望在未来从感染性疾病扩展到自身免疫性疾病、过敏反应、胰岛素依赖型糖尿病和慢性疾病，如衰老、高血压和癌症。

然而，尽管在疫苗开发方面取得了巨大进展，但仍然没有有效的疫苗达到世界主要疾病杀手(如疟疾和艾滋病)的商业生产阶段，艾滋病毒的快速变异甚至让科学家感到困惑。

随着疫苗开发类型的增加，一幅不平等的画面也呈现在世界面前。一方面，制药公司已经开始将疫苗研究的方向转向自身免疫性疾病、过敏反应、胰岛素依赖型糖尿病和慢性疾病，如衰老、高血压和癌症。另一方面，世界上有十多种“被忽视的热带疾病”，包括盘尾丝虫病、非洲锥虫病和致盲性沙眼等。这些疾病带来了巨大的疾病负担，影响了10多亿人的生活，其中大多数人分布在贫困线以下的国家，特别是撒哈拉以南非洲。然而，这些疾病大多没有疫苗。

以儿童肺炎球菌和轮状病毒疫苗为例。一方面，在健康状况差的低收入国家，五岁以下儿童死于肺炎球菌疾病和轮状病毒感染的风险比高收入国家高得多。然而，由于这些国家缺乏或甚至没有卫生服务基础设施，疫苗是无法负担和获得的。“非洲脑膜炎带”是令人心碎的证据。尽管纯化的、耐热的和冻干的脑膜炎球菌疫苗早已问世，但从西部的塞内加尔到东部的埃塞俄比亚，流行性脑脊髓膜炎仍在非洲周期性肆虐，死亡率高达10% ~ 50%。

疫苗接种覆盖率仍有很长的路要走。以百日咳、白喉和新生儿破伤风三联疫苗为例。根据儿基会的数据，2018年，世界上14%的儿童仍未接种疫苗或未完全接种疫苗，1 350万儿童未接种疫苗，590万儿童未完全接种疫苗，其中60%集中在10个低收入国家。

纵观医学和疾病史，疫苗的广泛使用在降低儿童死亡率方面发挥了重要作用，这与医学的进步和医疗资源的合理配置是分不开的。人们越来越认识到，必须解决世界上最贫穷和最脆弱的人面临的问题。(作者:苏静，北京大学医学人文学院副教授)

资料来源:光明日报