最小杀菌纳米机器来了

R型细菌素是最小的可收缩纳米机器，有望成为一种精确的抗生素。每种灭菌化合物使用一个套环来连接一个中空管，该中空管具有一个可折叠的护套，该护套由一个基底支撑件可移动地装载。这种用于精密医学的无核酸蛋白质机器的微调需要对整个复合物和收缩机制进行原子描述，但这在T4噬菌体(包括DNA)的底物结构中是不可用的。

4月15日，加州大学洛杉矶分校教授周正洪和杰夫·米勒的研究小组在《自然》杂志上发表了一篇论文，报道了R2绿脓菌素在收缩前后的完整原子模型，每个模型包含10种基因产物的11个独特原子模型的384个亚单位。

基于可收缩纳米管的机器广泛用于细菌领域。它们的功能是穿透细胞膜，转移有效的蛋白质或DNA，或创造离子转移通道。收缩分泌系统将蛋白质分别注入真核细胞或细菌细胞，以促进疾病的发作或杀死竞争对手。噬菌体尾部样细菌素，例如，由绿脓杆菌产生的R型败血症，使用相同的收缩力通过消散其膜电位来杀死竞争细菌。病毒噬菌体(如P2和T4)利用类似的收缩机制将DNA转移到细菌细胞中。

研究人员先前重建了收缩前后R2脓毒性鞘管的螺旋，揭示了收缩的能量是如何通过互补的形状和电荷储存和释放的。然而，由于基板和轴环上缺乏原子细节，因此不可能理解导致鞘收缩的分子触发机制以及由此产生的结构如何稳定以促进灭菌。

在本研究中，研究者从单粒子低温电子显微镜和X射线晶体学上报道了脓毒素收缩前后的原子模型，并推导和验证了杀菌纳米机的作用模型。这些结构的比较表明，在绿脓菌素收缩期间发生了以下一系列事件:尾纤维触发了基底三联体的侧向分离；分离后，引发了一系列导致鞘收缩的事件。这种收缩将化学能转化为机械力，推动铁头管穿过细菌细胞表面，杀死细菌。

研究人员表示，该模型将目标细胞的特异性识别与杀伤机制的普遍应用结合起来，为将这些结构用作精确的抗菌剂提供了重要信息。在原子模型的基础上，研究人员建造了一台最小收缩机，它由12个鞘组成，可以显示R2绿脓菌素两种状态之间的变形。值得注意的是，由于收缩鞘的存在，在做功冲程期间管的旋转运动可以帮助刺针穿透靶细胞的表面。

R型败血症和相关的R型细菌素作为一种新的抗生素正在被开发。它们结构的独特特征之一是受体结合蛋白给予的高度特异性靶识别与作用机制直接结合。研究人员说，这种优良的特异性使我们能够选择性地杀死病原体，而不会产生意想不到的后果，如菌群失调等非目标效应，也不会在非目标细菌种类或菌株中选择可传播的抗生素抗性。

工程受体结合蛋白改变R型绿脓菌素结合的特异性已被证实。研究人员表示，对于那些需要从复杂的细菌生态系统中精确去除病原体的应用，一个不太敏感的触发器将会最大限度地减少遗漏效应，并且只有在与正确的细菌细胞紧密结合时才触发杀死机制。相反，在完全感染(例如败血症)的情况下，单一病原体已经生长到高密度，并且更敏感的触发将允许更有效地杀死与目标的碰撞。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2186-z