为了让你更年轻 表皮干细胞上演“C位”争夺战

皮肤松弛、反应缓慢和各种器官功能衰退似乎是生命的每一条道路都通向同一个终点——衰老。在时间面前，无论是*的大人物还是浪费时间的小人物，他都无法躲避这个障碍。如果我们能彻底研究人类衰老的机制，我们也许能找到“永恒青春”的钥匙。

最近发表在《自然》杂志上的一项研究在皮肤衰老的机制方面取得了进展。日本东京医科大学的研究人员发现，皮肤干细胞之间的竞争可以保持皮肤再生，这种竞争将持续一生。问题也随之而来。既然竞争可以持续，为什么我们的皮肤不能保持年轻？研究人员给出的答案是，尽管竞争一直存在，但竞争的“强度”将逐渐下降，这与体内的一种胶原蛋白有关。

皮肤干细胞适者生存

达尔文的进化论认为自然选择是一个普遍规律，它促进生物在不断繁殖的过程中逐渐“进步”。如果强者生存，弱者将面临死亡。

"对人类皮肤细胞来说，适者生存的生存原则也适用."这篇文章的第一作者、东京医科牙科大学博士生刘楠在接受《每日科学》采访时说。然而，美国科罗拉多大学的生物化学和分子遗传学教授詹姆斯·德·德·戈里(James DeGregori)和其他人在他们对这项研究的评论中说，正如不同物种争夺有限的资源和空间一样，为了保持组织和器官“年轻”，多细胞生物中的细胞也在争夺一个生态位，不合适的细胞将被淘汰。

皮肤是人体最大的器官。它分为表皮、真皮和皮下组织。表皮在外面，真皮在里面。通常我们触摸表皮。表皮是由角质细胞等组成的多层上皮。最底层是基底层，表皮干细胞位于其中。

表皮干细胞可以自我更新，并为皮肤持续提供分化的角质细胞。这些角质细胞移动到皮肤表面，分化成熟，最后从皮肤表面脱落。表皮和真皮之间还混合有一层基底膜，可作为表皮干细胞的干细胞龛，提供所需的微环境。

“我们认为表皮干细胞之间的竞争可以让强干细胞保留下来，并不断繁殖新的‘后代’，而弱干细胞将被‘挤出’。”刘楠说。

每一个表皮干细胞及其分化和增殖的皮肤细胞都可以被视为一个“家族”。优秀的干细胞将通过水平分裂，占据基底膜上有限的细胞空间，其“家族”将变得更加强大。相比之下，能力较弱的干细胞更倾向于垂直分裂，因此它们只能抓住少量的基底膜细胞，并且它们的“家族后代”与基底膜分离，不断移动到皮肤表面，最终从人体脱落。

“这种竞争可以维持皮肤细胞的更新质量和频率，是维持皮肤功能稳定的源动力。”刘楠告诉《每日科学》记者，但是随着年龄的增长，每个“家庭”中留下的细胞数量会越来越多，“被挤压”的家庭数量会越来越多，“家庭”的数量也会相应地越来越少。然而，这些剩余的干细胞家族已经经历了许多沧桑，并且已经变得“伤痕累累”并且最终变得精疲力尽，导致皮肤缺陷，例如表皮变薄和黑素细胞减少，从而显示出老化的迹象。

有一种胶原可以传递衰老信号。

干细胞竞争机制的假说为我们探索生命奥秘指明了方向。但是什么样的表皮干细胞是优秀且有竞争力的呢？

一种疾病引起了科研人员的注意。“有些人在轻微摩擦或碰撞后，皮肤上会出现水泡和血疱，即大疱性表皮松解症。其中一种亚型，系统性萎缩性良性大疱性表皮松解症，与先天性COL17A1基因缺失有关。患者的水疱症状相对较轻，我们注意到，这些患者还会出现非瘢痕性脱发、黑斑、白斑、皮肤萎缩和黑色素不均引起的皮肤变薄，这与老年人的皮肤老化非常相似。”刘楠说。

衰老与COL17A1基因有关吗？

老鼠的尾部皮肤与人体皮肤有很多共同之处，而且它的衰老形式也是相似的。该小组应用免疫荧光染色法比较年轻组和年老组的人皮肤和小鼠尾部皮肤中COL17A1的表达。果然，数据显示由COL17A1编码的胶原蛋白(也称为COL17A1蛋白)的表达随着年龄的增长而减少。

研究人员进一步探索了小鼠多色皮肤干细胞的克隆动态，发现高表达COL17A1蛋白的干细胞更具竞争力。

“这是因为COL17A1蛋白是半桥粒的组成部分之一，半桥粒就像一个钩子，牢牢地将干细胞固定在基底膜的基底层。如果干细胞具有很强的产生COL17A1蛋白的能力，子代细胞更容易粘附在基底膜上，否则它们将很容易从基底膜上脱落，从而形成垂直分裂的现象。”刘楠告诉记者，使用人体皮肤体外模型的实验也证实了这一点。当被足够数量的高表达COL17A1蛋白的细胞包围时，低表达COL17A1蛋白的细胞更容易与基底膜分离。

在衰老过程中，哪些因素可能导致COL17A1蛋白水平下降？

该小组用紫外线、氧化剂、抑制DNA合成的药物处理人类皮肤细胞和小鼠皮肤，并观察了在各种压力状态下(如氧化压力和基因复制压力)皮肤中COL17A1蛋白的表达。发现COL17A1蛋白是小鼠皮肤半桥粒中最不稳定的成分，在应激“侵袭”下会迅速降解，从而破坏半桥粒的连接功能，降低其“粘附”能力。

衰老机制指导药物研究

“为什么人们总是坚持生命科学的机制研究？其中一个重要目标是让人们生活得更好、更长寿、更舒适。”中国医科大学第一附属医院皮肤科主任医师黎元洪在接受《科技日报》采访时表示，基于这项研究，通过调节COL17A1蛋白的表达来阻止衰老是可能的。

"当小鼠体内COL17A1蛋白的过度表达被人为调节时，衰老小鼠的皮肤再生表型在一定程度上出现."刘楠说。

"在机理研究的指导下，有可能找到真正有效的药物."李指出。研究小组已经发现了两种候选药物-y27632和夹竹桃，或者它们可以有效地诱导表皮干细胞中COL17A1蛋白的表达。实验表明，这两种化学物质能促进大鼠尾部皮肤的伤口愈合，为这种新型药物的治疗潜力提供了理论依据。

当被问及这两种药物被制成药物并真正造福于人民的可能性有多大时，李·说:“这是非常有希望的。目前，药物包裹技术、透皮技术和保证药物在靶向治疗部位持续释放的技术都已经发展到一定阶段。如果能够确定抗衰老和促进愈合的有效成分，经过一系列动物实验和临床实验验证后，就有可能进入市场。”

“这不仅为皮肤衰老机制的研究和干预药物的选择提供了参考，还可以扩展到其他类似皮肤结构的上皮组织和器官的研究领域，如肠道和食管。这将使抵抗人类衰老和延长寿命成为可能。”李对说道。刘楠还说，将来他将进一步研究其他组织中细胞竞争的机制，并致力于寻找化合物来逆转其他器官的老化。