中国科学家揭示人类早期胚胎染色体结构动态

科普小知识2022-10-25 13:56:39

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人体是如何发育的？个体差异是如何产生的？这种疾病是怎么发生的？科学家正在逐渐揭开他们的神秘面纱。

12月5日，《自然》杂志发表了中国科学院北京基因组研究所研究员刘江团队与中国科学院院士、山东大学附属生殖医院教授陈子江团队合作的研究成果。该研究首次揭示了早期人类胚胎染色体三维结构的动态变化，发现CTCF蛋白在早期胚胎发育中对拓扑相关结构域(TAD结构)具有重要的调控作用，为进一步揭示人类胚胎发育机制提供了理论基础。

开启表观遗传学的关键元素

哺乳动物如人类的生命始于精子-卵子结合形成的受精卵，然后经历一个复杂的早期胚胎发育过程，即从一个细胞逐渐分裂和分化形成一个包含数百种细胞类型和多个器官的复杂有机体。同时，胚胎也从全能性转变为多能性。

"在此期间，个体的表观遗传信息将经历多层次的重编程。"该论文的第一作者、中国科学院北京基因组研究所的特别助理陈告诉《中国科学》杂志，染色体的三维结构是一个重要的表观遗传因素，与基因表达调控和发育密切相关。染色体三维结构的动态变化影响细胞功能和疾病的发生。

然而，在人类精子和卵子受精后，人类胚胎中染色体的结构如何变化，以及哪些生物分子影响这些变化，一直是胚胎发育科学中未解之谜。

此外，由于精子在形态和功能上与其他终末分化细胞完全不同，尚不清楚人类精子中染色体是如何压缩和折叠的。

为了探索上述问题，刘江的团队和他们的合作者以前曾以小鼠为模型，发现在小鼠早期胚胎发育过程中染色体的三维结构会发生重编程变化，这为理解哺乳动物胚胎的三维结构奠定了良好的基础。相关结果已经发表在《细胞》杂志上。

这一次，刘江的团队转向人类早期胚胎发育过程，探索其染色体三维构象的独特性。

“对人类早期胚胎发育的研究对于辅助生殖等临床应用具有重要的指导意义。然而，早期人类胚胎非常珍贵和稀有，回答这个科学问题极具挑战性。”陈对说:

探索染色体三维结构之谜

在这项研究中，研究人员首先解决了一个技术问题，即在超微型细胞的情况下捕获染色体的三维构象。

研究人员优化了染色体三维结构捕获技术(Hi-C)，成功实现了50个细胞起始量的染色体构象Hi-C文库的制备。随后，他们首次利用优化的高-C技术、生物信息学分析、免疫荧光染色等手段绘制了人类早期胚胎发育过程中的染色体构象图。

结果表明，与小鼠胚胎一样，在人类胚胎早期发育过程中，染色体的三维结构将被重建。然而，不同之处在于，在人类2细胞胚胎中，A/B区室结构消失，并在随后的发育中重建。

陈解释说，A/B区涉及基因表达调控，其动态变化确保重要的发育基因在正确的时间表达。

此外，过去的研究表明，基因组染色体的三维结构由拓扑相关域的基本单元组成。TAD的重要功能之一是促进由基因调节的独立区域的形成，从而影响表观遗传修饰和染色体的其他功能。

研究人员描述了精子和早期人类胚胎发育过程中染色体结构的动态变化。结果表明，成熟人精子中没有TAD结构，也没有检测到染色体调节蛋白CTCF，这与小鼠精子中的完全不同。受精后，胚胎中的TAD结构非常模糊，染色体在随后的胚胎发育中逐渐建立起清晰的TAD结构。

陈指出，与小鼠胚胎和果蝇胚胎不同，阻断受精卵基因组激活(早期人类胚胎中的)可以抑制TAD结构的建立。

“早期胚胎不会在受精后立即开始转录，但是整个基因组的大规模转录只会在某个时期发生。这种现象就是合子基因组激活。先前的研究表明，抑制合子基因组激活不会影响小鼠和果蝇早期胚胎中TAD的建立。陈对解释道。

进一步的研究还发现，在合子基因组激活前，染色体调控蛋白CTCF的表达水平非常有限，当TAD结构出现时，在合子基因组激活期，其表达水平将迅速增加。研究人员敲除了胚胎中的染色体调节蛋白CTCF，导致TAD结构的明显弱化。

陈说，所有这些数据表明蛋白在人类早期胚胎发育过程中对染色体三维结构的重建起着非常关键的作用。

欢迎胚胎发育科学的“黎明”

这项研究使我们对人类精子和早期胚胎染色体结构的独特性有了更深的了解，并为改进体外受精技术和促进优生提供了理论依据该论文的交流作者之一刘江说。

据了解，近年来，刘江的团队以小鼠为模型动物，揭示了DNA甲基化、染色质开放、染色质高级结构和组蛋白修饰等一系列表观遗传特征的动态变化和规律，为人们逐步认识胚胎发育打开了科学大门。

"目前，表观遗传学在中国早期胚胎发育研究中处于世界领先地位."陈对说:

然而，目前由于细胞数量较少，染色体结构的分辨率仍然相对较低，如何在不同物种中产生物种特异性的染色体三维结构重建仍然是一个亟待解决的难题。

“接下来，我们将通过研究不断优化方法，提高分辨率，努力解决临床问题，造福人类。”刘强说道。