连接组研究旨在阐明大脑不同部分如何共同作用

只研究大脑一部分的时代正在过去。

大脑转移站丘脑的连接图是从大脑皮层的80个点绘制的。资料来源:艾伦脑科学研究所

一个又饱又困的新生儿被裹在毯子里，躺在一个看起来像茶盘的东西上，两端都戴着头盔。一旦婴儿睡着了，研究人员拉下毯子上的特殊带子，小心地将婴儿推进头盔。这是一个定制的磁共振成像接收线圈，这是一种常见的大脑视觉成像方法。研究人员沿着一辆特殊的手推车将装有婴儿的设备滑入核磁共振隧道，并开始收集图像。

从大约1000次这样的扫描和另外500次对发育中胎儿的扫描中，参与“人类大脑连通性发展小组计划”的英国科学家计划绘制出大脑区域在发育过程中如何相互交流。后来，他们想解释为什么早产儿有患自闭症谱系障碍或注意力缺陷多动障碍等疾病的风险，并且有可能进行类似的扫描来验证预防这些疾病的方法是否有效。

该项目是揭示数百个大脑区域和数百万个神经元或“连接群”之间联系的众多计划之一。"只研究大脑一部分的时代正在过去。"南加州大学神经影像实验室主任亚瑟·托加说。托加和其他科学家已经开始比较健康大脑中的连接群和患有由连接扭曲引起的疾病(如精神分裂症)或连接中断(如阿尔茨海默氏病)的患者。

这组科学家研究了从人类到蠕虫和苍蝇等小动物的大脑的各种课题。不管细节如何，计算机辅助的科学家们孜孜不倦地绘制这些联系，以创造一幅“地图”制图员希望，当神经科学家阐明大脑不同部分如何协同工作时，揭示结缔组织结构将有助于提供“导航”。

“天桥”

为了将大脑的“高速公路”形象化，来自10个研究机构的100名研究人员已经基本完成了由美国国家卫生研究院资助的为期5年、耗资3000万美元的“大脑连接小组计划”(HCP)。预计他们将在2016年初完成对1200名健康成人的核磁共振扫描。研究人员招募了同卵和异卵双胞胎以及他们的非双胞胎兄弟姐妹来分析大脑连接模式是如何遗传的。他们还收集了智商得分和吸烟习惯等数据，以发现与相关群体的联系。到项目结束时，他们将有1gb的图像。

HCP研究人员对大脑的基本结构和轴突纤维“束”进行了成像。他们测量大脑的血氧含量作为一个功能指标，并寻找人们在执行任务或刚刚离开的地方。同时，活跃的大脑区域可能在一起工作。

为了从每个受试者那里获得最多的信息，HCP的合作伙伴与德国埃尔兰根的西门子医疗有限公司一起优化了标准磁共振扫描仪。它产生3特斯拉的磁场——几乎与标准机器中的磁场相同，但它能更精确地控制磁场。核磁共振扫描仪使用磁场梯度来瞄准大脑的不同部分，而HCP机器中更强的磁场梯度可以提供更快的成像和更好的分辨率。这产生了轴突纤维的更详细的图像。目前，这种型号的机器已经商业化了。

尽管取得了这些进展，HCP大学的神经生物学家大卫·范·埃森警告说，核磁共振成像图像只能接近大脑内部的联系。进行中等尺度研究的科学家通过用光学显微镜观察大脑切片获得更详细的图像。

在这个尺度上，科学家致力于识别神经元群及其向外发散的轴突。因此，中尺度连接组的制图员可以注射示踪剂来标记特定的大脑区域和他与之交谈的“伙伴”。大部分工作是在老鼠身上进行的，但是一些研究人员正在使用灵长类动物——狨猴。

在西雅图的艾伦脑科学研究所，曾红魁和她的同事通过将携带绿色荧光蛋白(GFP)基因的病毒注射到活老鼠的大脑中来组装中尺度连接。每个注射点的神经元沿着它们的轴突聚集绿色荧光蛋白，从而指向与它们通信的其他神经元。

“放大”

即使是中尺度连接群也只能提供大脑故事的一部分。显微神经系统的制图员想观察神经元之间的联系——突出的轴突与棘突树突相遇的单一突触。每个神经元与数千个其他神经元对话，因此每个神经元可能有数千个突触。

为此，研究人员依靠电子显微镜。在霍华德·休斯医学研究所简·利亚农场研究园开展的“蝇类电子显微镜项目”中，合作者使用了由聚焦离子束扫描电子显微镜(FIB-SEM)构建的一系列方法。这与曾在光学显微镜下的工作相似。他们扫描了果蝇大脑的顶部，然后在再次扫描之前用离子束从顶部喷砂仅8纳米，并在总共约500，000个脑切片中重复整个过程。

使用纤维扫描电镜只对苍蝇的大脑进行切片和成像需要两到三年的时间。对于较大的老鼠大脑来说，快速的机器非常重要。因此，卡尔蔡司显微镜部与连接组的科学家合作开发了MultiSEM 505显微镜。这种设备使用61或91束电子束而不是一束，所以它可以一次完成几十台电子显微镜的工作。蔡司的产品经理斯蒂芬·尼克尔(Stephan Nickell)说，在飞机上拍摄一张1平方毫米的纸巾只需要8分钟。通过将图像拼接在一起，用户可以得到几毫米甚至几厘米的大脑切片，但他们仍然可以放大并看到纳米级的细节。

哈佛大学的神经生物学家杰夫·李奇曼说，困难还在于数据处理，人类在这方面仍然做得最好。他和他的同事正在研究一种替代算法。"其准确率约为95% . "李奇曼认为他们可以继续提高。珍利亚农场研究园的科学家也不完全相信电脑。他们要求计算机执行第一次细胞和突触辨别，然后手工校对。

联络小组正在行动。

在未来10年，可用于采矿的连接组数量将快速增长。与此同时，科学家们正在陆续取得进展。范·埃森说，数千名科学家已经获得了一些HCP数据集。曾说，每个月都有成千上万的科学家访问艾伦的连接组数据库。

加拿大达尔豪西大学的神经科学家伊恩·梅纳茨哈根提供了一个简单的例子，说明一个连接小组如何能够对果蝇视觉系统的研究做出贡献。果蝇被紫外线所吸引，已知某些感光细胞能检测到这一波长。迈纳茨哈根预测，视神经叶中的特定神经元可以利用电子显微镜构建的“图谱”接收来自这些感光细胞的信号。果然，当他的合作者解除了这些联系，果蝇不再喜欢紫外线。

国家衰老研究所神经科学实验室主任马克·马特森说，这些联系小组将为许多神经科学家提供基本信息。“了解神经元与大脑中其他神经元的联系非常重要。了解不同神经元之间存在多大差异也很重要。”

然而，对于什么样的信息是必要的，什么样的细节是最有用的，仍然存在争议。纽约大学的托尼·莫弗森(Tony Movshon)认为，介观连接组在理解神经回路方面表现最佳，这是神经科学家最想知道的大脑功能。例如，对大脑如何处理声音或触摸感兴趣的科学家可以沿着介观连接群的路径识别相关回路的可能成员。在他看来，微连接小组提供了太多的细节来回答这些问题。然而，宏连接组不能选择许多连接，因此科学家将错过重要的环路组件。

然而，其他人认为所有的尺度对神经科学研究的下一阶段都很重要，尽管现在预测它将如何工作还为时过早。李奇曼说，光学显微镜和随后的电子显微镜等先进技术揭示了一个分子世界，这超出了缺乏这种设备的科学家的想象。"最终，这些信息将成为科学家们依赖的资源，就像基因组一样."登克预言。(宗华)

中国科学新闻(2015-10-14第三版国际版)

阅读更多

《自然》杂志的相关报道