国产阿尔兹海默病新药上市 质疑得到了回应

从12月29日起，阿尔茨海默病患者可以根据医生的处方在全国主要的专业药房购买“第9期和第1期”。

“9期和1期”是一种最初在中国开发的治疗阿尔茨海默病的新药，也称为甘露钠胶囊，代号为GV-971。2019年11月，国家药品监督管理局批准了该药品的“有条件上市”。然而，从那以后，耿美玉和她的研发团队开始面临国内外舆论的质疑。

借着正式上市的机会，一些问题得到了解答。

疑问1:学术不端

质疑之声:“今年，中国科学院上海医学研究所研究员耿美玉作为通讯作者(王等细胞研究29:787-803)，声称其发明的药物GV-971可通过肠道菌群治疗小鼠阿尔茨海默病。不可能不伪造这篇文章。”(饶毅，2019年11月28日)

回应:

“九、一期”发明人、中国科学院上海医学研究所学术主任、研究员耿美玉:

用更多的数据说话是对科学发现的有力支持。

我们研究GV-971的机制已经有22年了。2015年，当国际上对肠道菌群与神经退行性疾病、慢性复杂疾病等之间关系的假说有所了解时。，我们将把研究重点转移到“GV-971是否能通过肠道菌群发挥抗阿尔茨海默病的作用”。

此后，研究小组先后对2700多只小鼠进行了试验，共进行了23批试验，积累了9箱原始数据，相互支持、补充和完善。最后，发现阿尔茨海默病不仅是一种大脑神经退行性疾病，也是一种由肠道菌群失调引起的整个系统紊乱引起的免疫系统疾病。

虽然这一假说不是我们首先提出的，但我们对其药理机制进行了大量的研究。

绿谷制药有限公司董事长卢松涛:

科学提问对科学发展至关重要。今后，我们将继续投资30亿美元用于进一步的科学研究。我们期待与更多科学家合作开展研究，共同开发药物的潜力，并通过科学研究行动揭示药物的价值。如果饶毅先生有兴趣研究肠道菌群，我们也欢迎。

疑问2:“条件”的“条件”是什么

质疑的声音:人们普遍认为药物可以出售，但在一段时间内还需要更多的研究，以便食品和药物管理局能够判断药物是否可靠。(南方周末，2019年11月4日)

回应:

耿美玉:

当我们申请审批时，虽然测试已经完成，但数据还没有完全准备好。国家食品药品监督管理局要求我们在三个月内提交为期104周的大鼠致癌毒性报告，以证明该药物不存在任何致癌风险。如果我们不能在三个月内提交报告，我们将被取消新药证书的资格。

幸运的是，12月26日，我们提交了报告。实验结果表明，该药物无致癌风险。

疑问3:测试时间太短

怀疑:加拿大滑铁卢大学的流行病学家马克·奥利斯说:“ADAS-Cog的2.54分的改善在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究太短，不足以评估广告药物的中长期疗效。”(科学，2019年11月5日)

回应:

上海交通大学附属精神卫生中心教授、九、一、三期临床首席研究员肖世福；

在我国新药审批中，临床二期的研究时间要求为3个月，三期的研究时间要求为6个月。为了充分了解药物的临床效果，我们的临床第二阶段持续了6个月，第三阶段持续了9个月，完全超出了新药审批的要求。

“持续时间不足”的问题通常源于一些失败的研究。他们也从6个月前开始这样做，但最终他们发现药物的作用非常微弱。一些临床试验在9个月内没有看到效果，这迫使他们将试验推迟一年多，甚至两三年，以证明药物确实有效。

过去，失败的阿尔茨海默病药物基本上只改善了0.4或0.5个百分点。在三期临床试验中，“九期一期”证明了药物的有效性，达到2.54分。该药物也是世界上首个在阿尔茨海默病药物领域进行的为期9个月的纯安慰剂双盲随机平行对照研究。临床试验结果表明，该药物有效率为78%，患者的认知功能可持续明显改善，安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。

假设我们在9个月内没有看到效果，我们的临床经验可能会持续一年、两年甚至更长时间。

疑问4:测试中只有一个测试。

质疑之声:“国际类似试验是两个大规模的三期临床试验，但只有一个试验。”(新浪微博@黄建平J)

回应:

小师傅:

欧洲和美国规定，两个临床试验应在第三阶段进行，两个相同的临床试验应用于相互确认。根据2007年公布的《药品注册管理办法》，中国规定第三阶段仍为临床试验。对于世界上的下一个三期临床试验，如果你想在欧洲和美国注册和申报，你必须做两个临床试验。

绿谷制药副总裁兼全球诊所首席运营官李金和:

绿谷计划未来投资30亿美元支持上市后现实世界研究、国际多中心三期临床研究、扩大适应症研究和深入机制研究等。其中，国际多中心三期临床研究将以2000多名轻中度阿尔茨海默病患者为研究对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心进行12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步验证“九期一期”的临床价值。力争2024年完成国际多中心临床试验，2025年完成新药全球注册申报。

第五个疑问:奇怪的曲线突变

质疑的声音:“24周到36周的数据太诡异了，发生了什么？”ADAS-Cog是一种广泛使用的认知能力测试指标，在轻度阿尔茨海默病患者中通常不会快速变化。“说服力不强。如果再用一个认知量表来验证它，可能会更合理。”一位从事药物研发的人士评论道。(南方周末，2019年11月4日)

回应:

张镇新，第9期、第1期和第3期的首席临床研究员，北京协和医院神经科医生:

临床试验是为患有轻度、中度和重度疾病的患者设计的。事实上，如果我们只看轻度(左)、中度(中)和中度超重(右)患者的实验数据，药物效果改善和安慰剂效果恶化之间的时间差异是不一样的(如上所示)。然而，先前公布的数据是基于三名患者的平均值，而临床试验中轻度患者的比例超过50%，从而影响最终数据结果。

小师傅:

我们在临床试验中没有平均分布三度患者的原因是因为临床试验中的受试者是随机分布的，第二个原因是具有中度和中度偏倚的患者在临床试验中一直是罕见的。