破解CAR-T细胞治疗引发炎症风暴之谜

黄波(右一)正在指导学生做实验。(刘玉京提供图纸)

三年前，当美国食品和药物管理局(FDA)批准将CAR-T细胞疗法用于治疗B淋巴细胞白血病时，用活细胞作为药物治疗疾病的时代的帷幕慢慢拉开了。

炎性风暴的困惑

所谓的CAR-T细胞疗法是指通过基因工程对T细胞进行人工修饰，使其表面表达嵌合抗原受体，从而达到高效鉴定肿瘤细胞的目的。目前，抗逆转录病毒疗法主要应用于B淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。同时，在实体肿瘤和非肿瘤疾病如心肌纤维化和自身免疫性疾病方面也进入了临床试验阶段。

“T细胞是人体杀死异常细胞最重要的‘战士’，但是识别体内肿瘤细胞的T细胞数量不是很大，导致肿瘤无法被人体控制。细胞疗法相当于给这些“战士”镶上“眼睛”。“最近，中国医学科学院基础医学研究所副所长黄波教授在接受《中国科学》采访时说，细胞疗法重新点燃了一些癌症患者的生命之光。

不幸的是，CAR-T细胞疗法会引起非常严重的炎症风暴(学名为炎症因子释放综合征)。更麻烦的是，CAR-T细胞的治疗效果越好，这种炎性风暴就越强，过度强烈的炎性风暴会直接导致患者死亡。因此，阐明CAR-T细胞疗法诱导炎性风暴的免疫机制，并通过该机制寻找有效的干预手段，已成为细胞治疗领域的重大科学问题。

值得称赞的是，这个科学问题是由黄波团队揭示的。研究小组发现，CAR-T细胞攻击白血病细胞，诱导肿瘤细胞肿胀和破裂，肿瘤细胞裂解释放的物质强烈激活巨噬细胞，巨噬细胞释放大量炎症因子，从而引发患者体内的炎性风暴。相关的研究结果发表在1月18日的《科学免疫学》杂志上。

局部死亡和凋亡是细胞死亡的两种不同方式

黄波说CAR-T细胞是人工工程化的T细胞，它杀死肿瘤细胞并引起肿瘤细胞的肿胀和溶解。这种细胞死亡的方法在医学上被称为局部死亡。然而，我们体内的天然T细胞杀死肿瘤细胞并不会导致细胞肿胀，而是导致细胞越来越萎缩。这种细胞死亡的方法在医学上被称为细胞凋亡。

局灶性死亡和细胞凋亡的本质区别在于前者引起炎症，是一个病理过程。细胞凋亡是细胞死亡的正常形式，是一种生理过程，不会引起炎症。

基于此，黄波团队深入分析了这两种死亡方式背后的机制。t细胞主要通过释放两种蛋白质杀死肿瘤细胞，这两种蛋白质分别被称为穿孔素和颗粒酶。也就是说，穿孔素穿透肿瘤细胞表面，颗粒酶沿着孔进入肿瘤细胞，开始死亡过程。

研究人员发现，活化的卡氏T细胞释放的穿孔素和颗粒酶的数量远远高于天然T细胞释放的数量。这种数量上的差异导致gasdermin E的大量活化，gas dermin E是一种在肿瘤细胞中诱导局部死亡的分子。这种分子可以有效地穿透细胞膜表面，导致细胞外液进入细胞，从而导致被CAR-T细胞攻击的肿瘤细胞进入局部死亡。

为什么它又红又肿又热

细胞含有多种分子，一旦释放出来，可以刺激免疫细胞释放炎症因子。巨噬细胞是身体的专职吞噬细胞，它不仅吞噬入侵身体的细菌，还吞噬老化细胞和细胞碎片。不仅如此，巨噬细胞非常容易激活和释放各种促炎因子。这些促炎因子作用于毛细血管，引起血管扩张、血管通透性增加、血液渗出、外周细胞代谢加快和发热增加，而促炎因子作用于神经末梢产生疼痛，并最终产生炎性红肿和热痛。

“由癌细胞引起的癌细胞死亡导致细胞中的能量分子——三磷酸腺苷大量释放。三磷酸腺苷强烈激活巨噬细胞，导致巨噬细胞大量释放细胞因子，从而导致体内的炎性风暴，”黄波说。神经毒性也是抗逆转录病毒疗法的副作用，但通常伴随慢性肾衰竭。“炎症因子也是神经毒性的诱因。如果能从根中抑制CRS，相信它也将在神经毒性中起控制作用。”

多个链接可以避免CRS

谈到这项研究的未来应用，黄波认为至少可以从三个方面着手:第一，如果肿瘤细胞的死亡形式可以从源头上从局灶性死亡转变为凋亡，慢性肾衰竭的发生可以从源头上得到控制；其次，消除三磷酸腺苷也可能成为抑制炎性风暴的治疗方法。第三，使用抑制巨噬细胞活化的药物也可以达到抑制炎性风暴的目的。

“这将不会影响CAR-T细胞疗法的效果，但也会增强患者治疗的安全性。同时，它还能预测慢性肾功能不全的发生和严重程度，为患者选择CAR-T细胞疗法提供安全保障，”黄波说。这项研究工作不仅对当前的免疫细胞治疗具有重要的指导意义，而且为自身免疫性疾病的发病机制和新出现的自身免疫性疾病的细胞治疗提供参考。

在未来，该团队将继续深化研究，并试图回答肿瘤细胞如何逃脱杀伤细胞的科学问题，以及为什么T细胞白血病对细胞疗法不敏感。

据悉，这项工作是由黄波团队与国内几家临床医院合作完成的，并得到了国家自然科学基金和中国医学科学院医药卫生科技创新项目的支持。

相关论文:https://doi.org/ 10.1126。AAX 7969