张旭等揭示伤害性热刺激引起疼痛的关键调控机制

中国科学院神经科学研究所张旭院士和脑科学与智能技术卓越创新中心的研究团队在最近的一项研究中揭示了有害热刺激引起疼痛的关键调节机制。相关的研究结果最近发表在国际知名的学术期刊《神经元》上。据报道，该文件将随后以封面纸的形式印刷和出版。

有害刺激温度(过热和过冷)、机械和化学刺激会引起疼痛和逃避反应，从而保护身体免受伤害。长期以来，在神经科学中广泛认为热痛信号的传导与温度受体有关，例如瞬时受体电位阳离子通道V1(TRPV1)。然而，实验结果表明，这些温度受体仅部分参与热痛传导，表明可能存在未知的热痛传导和调节机制。

本研究发现成纤维细胞生长因子13(FGF13)是热痛的关键调节分子，揭示了FGF13对电压门控钠通道Nav1.7的调节作用是热痛的一种新的分子和细胞生物学机制。张旭研究组采用单细胞转录组和体内电生理记录技术，将背根神经节体感觉神经元分为10种类型，包括6种主要的伤害性机械和热感觉神经元，观察到FGF13在成年小鼠神经系统各种类型的伤害性机械和热感觉神经元中选择性过表达，而在其他神经组织和神经元中的表达水平相对较低。该研究小组制备了特异性敲除背根神经节伤害性感觉神经元中的FGF13基因的小鼠，并发现这些FGF13缺失的小鼠选择性地完全丧失对有害热刺激(高于43℃)的反应，而伤害性机械刺激的感觉保持正常。功能磁共振成像(fMRI)显示，伤害感受感觉神经元中FGF13的缺失导致大脑对伤害感受热刺激的反应显著下降，并确定了与热痛知觉、记忆和情绪相关的大脑区域。研究人员还发现，FGF13与Nav1.7相互作用，增加Nav1.7电流。有害的热刺激增加了FGF13和Nav1.7之间的相互作用，从而维持细胞膜上Nav1.7的量，使神经元在有害的热刺激下产生持续的动作电位释放，并将疼痛信息传递给中枢神经系统。该研究进一步发现，成纤维细胞生长因子13和钠1.7的结合位点在钠1.7的羧基端。阻断成纤维细胞生长因子13和钠1.7的结合也可以减轻热痛。因此，FGF13可以通过作用于钠1.7来调节热痛

专家认为，这一研究结果不仅发现了在伤害感受机制和热敏神经元中表达的FGF13选择性调节热痛，而且揭示了FGF13作为热痛传递的关键机制作用于Nav1.7，突破了目前疼痛理论的概念理解，提供了新的镇痛靶分子。

据悉，这项工作是由助理研究员刘洋，博士后董飞和研究小组在研究员张旭的指导下完成的。中国科学院上海临床研究中心博士后杨青在陈丽敏和徐富强(中国科学院武汉物理数学研究所)研究员的指导下完成了小鼠脑成像研究。研究员鲍兰(中国科学院生物化学与细胞生物学研究所)和副研究员程晓阳(上海交通大学医学院)参与指导细胞生物学和电生理研究。这项研究工作得到了中国科学院科技战略试点项目(乙类)、国家自然科学基金和上海科技项目的支持。