8岁女孩身患罕见病 青春期前能用上基因疗法吗

最近，据媒体报道，一个名叫yoyo(化名)的8岁女孩患了一种叫做粘多糖病的遗传代谢疾病ⅲ型(以下简称MPSⅲⅲ型)，并患有严重的精神发育迟滞，面临着不能活到青春期的危险。在多种疗法失败后，她的父母把希望寄托在罕见疾病的基因治疗上。MPS是一种疾病。基因疗法在治疗这种疾病上有什么优势，它能给yoyo带来希望吗？

一种由基因突变引起的罕见疾病

“溜溜球病是一种由单一基因缺陷引起的罕见疾病。遗传缺陷导致她体内天然缺乏分解粘多糖分子的酶，粘多糖分子积聚在全身细胞中，并开始破坏器官、骨骼、神经系统等。随着时间的推移。”301医院的儿科医生孟雁在1月26日接受《科技日报》记者采访时说。

孟雁说MPS分为甲、乙、丙、丁四个亚型，它们是由不同致病基因突变引起的。这四种亚型具有不同的突变缺陷酶。溜溜球病属于MPSⅲA型，其致病基因为SGSH基因，编码酶为乙酰肝素N硫酸酯酶。一般来说，这四种亚型患者的临床表现非常相似。患者最初在行走、语言表达和认知方面与正常儿童基本相同，但在童年或儿童期出现精神和运动发育倒退，如语言越来越少，异常行为越来越多。"特别是对多磺酸粘多糖ⅲA型来说，这种酶的缺陷会导致病人严重的神经损伤."孟雁说。

事实上，根据天津医科大学代谢病医院主任医师李玉成的说法，粘多糖是我们结缔组织的重要组成部分，而且新旧结缔组织之间也有一个新陈代谢的更替过程。溶酶体是分解人类细胞中蛋白质、核酸、多糖和其他生物大分子的细胞器，在人类细胞代谢中起着极其重要的作用。粘多糖贮积病是一种由降解人体细胞溶酶体中粘多糖的水解酶基因突变引起的疾病，导致生理活性丧失，体内产生的粘多糖物质不能被降解和代谢，最终贮存在体内。

“这是一种常染色体隐性遗传病，也就是说，如果孩子父母携带的粘多糖水解酶基因是杂合子(也就是我们常说的Aa基因)，父母本身不会表现出粘多糖贮积症，但他们的孩子有四分之一的机会感染这种疾病，这是溜溜球病发生的遗传机制。”李玉成说，这种疾病是一种非常重要的粘多糖储存疾病。粘多糖贮积病可分为7种类型，包括ⅰ、ⅱ、ⅲ、ⅳ、ⅵ、ⅶ、ⅸ等。ⅲ型分为4个亚型，临床表现非常相似，主要为进行性精神发育迟滞。

粘多糖病就像一个有越来越多垃圾的房间，但它不能被清理，最终人们不能搬进去。孟雁说，因为MPSⅲIII直接影响中枢神经系统，溜溜球的大脑会随着年龄的增长而慢慢萎缩，并失去所有功能。目前，多磺酸粘多糖ⅲ没有治疗药物。

酶替代疗法的效果并不理想。

“目前，酶替代疗法用于多磺酸粘多糖的治疗，如ⅰ型、ⅱ型、ⅳ型、ⅶ型等。简而言之，人体需要从外部补充任何酶。这不仅可以改善一些患者的临床症状，还可以减少并发症。”孟雁说。

然而，孟雁说，第三型的最大障碍不是我们不能在我们目前的科技水平上开发这种酶，而是即使它被开发并输入到儿童体内，它也不能通过人体正常的血脑屏障，因为它是一种大的生物活性分子。因此，它对中枢神经系统的改善微乎其微或无效。

在这个问题上，李玉成还表示，目前有三种治疗多磺酸粘多糖，包括特定的酶替代疗法，异基因造血干细胞移植(HSCT)和基因治疗。除了经济原因，酶替代疗法对第三型的治疗效果并不理想，因为外源酶具有相对较大的分子量，不能通过血脑屏障在神经系统中发挥作用。因此，特定的酶替代疗法不适合yoyo。然而，异基因造血干细胞移植对MPS患者的疗效较差。在2017年发表的儿童异基因造血干细胞移植治疗粘多糖病专家共识中，HSCT不推荐用于MPS患者。

“基因疗法是指将外源正常基因引入人类细胞，以纠正或补偿导致疾病的缺陷和异常基因。对yoyo来说，基因疗法是目前唯一可能有效的治疗方法。李玉成说。

"因为酶替代疗法对神经系统退化没有效果，所以人们把注意力转向了基因疗法。"孟雁说。

在普通的基因治疗中，携带正常基因的携带者不能通过血脑屏障，因此需要颅内注射。孟雁说，已经进行了三型基因治疗的临床试验，即将正常的基因序列放入载体中，从颅内注射到载体中，直接转染靶器官中的细胞，分泌正常的酶，从而发挥治疗作用。此外，随着科学的进步，科学家们发现了一些可以穿过大脑屏障的载体，这无疑是最好的。缺乏的酶可通过外周静脉输注，以穿过血脑屏障转染颅内神经细胞，从而改善酶缺乏的状态，并将正常基因整合到人类缺陷细胞中。然后可以分泌正常的酶来逆转它所引起的一些细胞损伤，这就是为什么人们更加重视第三型的基因治疗。

“用这种方法可以实现第三类疗法的突破，但需要早期诊断和治疗才能获得更好的治疗效果。”孟雁强调。

成本与伦理成为现实困境

经过30年的反复希望和失望，基因疗法的发展迎来了新的曙光。

“基因疗法发展的前景值得期待。然而，基因治疗的初步研究和开发成本极高，必须经过一系列严格的筛选，如细胞学研究、动物实验、临床试验等。正是由于研发成本高、程序复杂，以及研发成功后申请的患者数量少，研究机构和制药公司在开发基因疗法时往往更愿意针对更常见的疾病，惠及更广泛的患者。”李玉成说。

一家生物制药公司的相关人员认为，高成本和伦理审查是目前基因治疗面临的主要问题。由于患者人数少，研发成本高，很少有制药公司愿意开发这种孤儿药。

李玉成表示，国外公司在多磺酸粘多糖ⅲ基因治疗药物的研发方面取得了很大进展，但困难在于:第一，作为上市前药物，其疗效是否确切，许多风险还不确定；其次，由于这些药物的研究注册不在中国，受政策影响的儿童很难参与这些研究。第三，每一种新药或新疗法都有严格的批准程序，并且药物的疗效和安全性需要根据不同的种族进行重新评估。即使此类药物能在国外成功完成一期和二期临床试验，在中国的批准仍需要一个过程。这也是许多罕见疾病基因治疗的难点。

“对于yoyo氏病，其时间节点与青春期无关，但与疾病进展速度密切相关。”李玉成说，时间主要受到两个因素的限制，一是基因治疗和临床试验的发展，二是审批程序。如果一切顺利，溜溜球病很可能受益于基因治疗。

有关人员还呼吁国家在确保安全的前提下，为孤儿药的研究和批准提供更多的政策支持。一方面，鼓励制药公司投资研发；另一方面，可以建立相关的科研基金，支持更多的科学家参与罕见疾病的治疗和研究，让患有罕见疾病的患者在与时间赛跑的道路上获得更多的帮助。