新研究：克力芝和阿比朵尔治新冠收效甚微，或反而拖慢转阴

自从新的冠状肺炎(COVID-19)爆发以来，科学家们发起了许多研究来探索现有治疗方法的有效性。当地时间3月23日，预印医疗平台medRxiv在网上发布了一项研究(无同行评议)，指出根据一项对44名患者的随机对照试验结果，洛匹那韦/利托那韦(Crezhi)或阿比朵尔单药治疗对轻度至中度COVID-19的临床治疗几乎没有影响。此外，洛匹那韦/利托那韦治疗也可能导致患者出现更多的不良反应。

本文作者均来自广州医科大学附属广州第八人民医院。通信作者是广州市第八人民医院感染科的李·和张富春，以及广州市第八人民医院重症医学科主任邓锡龙。据悉，广州市第八人民医院是COVID-19患者的指定治疗医院，广州市已收治80%以上的COVID-19确诊患者。

该研究(NCT04252885)名为ELACOI，是一项单中心随机对照研究，旨在研究洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)或阿比朵尔单药治疗轻中度COVID-19患者的疗效和安全性。

作者说，到目前为止，我们还不知道LPV或阿比朵尔对新诊断的冠状病毒疾病的实际临床疗效。因此，我们迫切需要一项随机临床试验(RCT)来评估其疗效或不良后果。

该研究最初计划招募125名COVID-19患者，但随着疫情得到控制，广州新确诊病例的数量非常少，用于药物试验的“招募库”很快就被耗尽。最后，这项研究只包括了44名患者。其中21例随机分配接受LPV/r治疗，16例接受阿比朵尔治疗，7例未接受抗病毒药物治疗作为对照组。

根据三组的基线特征，LPV/r组的SARS-CoV-2核酸检测结果从阳性到阴性的中位时间为8.5天，阿比朵尔组为7天，对照组为4天。

此外，与其他两组相比，更多接受LPV/r治疗的患者从轻度至中度疾病发展为重度/危重症。

在第7天和第14天，三组之间的阳转阴率没有显著差异。三组患者的退热率、咳嗽缓解率、胸部CT改善率和病情恶化率无统计学差异。

此外，在研究期间，LPV/r组有5名患者(23.8%)出现不良反应。阿比朵尔或对照组未出现明显不良事件。

同时，研究人员指出，由于研究受样本量小的限制，相关结论需要在未来进一步验证。

洛匹那韦/利托那韦联合和阿比朵尔单药治疗

目前，还没有治疗新型冠状肺炎的特效药物。目前，抗病毒候选药物是一种艾滋病毒蛋白酶抑制剂，即洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)组合，商品名为克芝。

洛匹那韦对非典冠状病毒的主要蛋白酶(3CL蛋白酶)有作用，对新的冠状病毒有一定的抗病毒活性。洛匹那韦通常与利托那韦联用以抑制细胞色素P450，从而延长洛匹那韦的半衰期。两者都与免疫调节剂干扰素β-1b结合。这种组合已用于治疗中东呼吸综合征的临床试验。在过去的十年里，LPV/r也被证明对HIV-1有很好的疗效，但副作用有限。

临床上，洛匹那韦/利托那韦的组合具有广泛的可及性和大规模的生产能力。然而，由于其特殊效果，在《新英格兰医学杂志》最近的一篇论文中，来自*医院、国家呼吸疾病临床研究中心和武汉金印滩医院的团队报道了这种组合用于治疗COVID-19的临床试验结果。不幸的是，与常规治疗相比，该研究未能观察到洛匹那韦-利托那韦治疗重症患者的有效性。

阿比朵尔是一种血凝素抑制剂，可有效防止流感病毒与宿主细胞融合。同时，它还能诱导人体产生抗病毒复制的内源性干扰素，增强巨噬细胞的吞噬功能，激活自然杀伤免疫细胞。

据报道，阿比朵尔对所有类型的流感病毒(a、b、c)都有效，特别是对甲型流感病毒(H1N1、H2N2、H3N3)几乎没有副作用。其他研究表明，阿比朵尔对减少培养细胞中非典病毒的增殖有一些直接的抗病毒作用。

值得注意的是，2月4日，中国工程院院士、国家卫生安全委员会高级专家组成员李兰娟团队公布了武汉市治疗新型冠状病毒的最新研究成果，称阿比朵尔能有效抑制冠状病毒。

李兰娟说，根据初步试验，体外细胞实验表明，阿比朵尔在10-30微摩尔浓度下，与未处理的对照组相比，可有效抑制冠状病毒达60倍，并显著抑制病毒对细胞的病理作用。

实验设计和患者信息

研究人员给每个合格的参与者分配一个随机数，这个随机数将他/她分配到一个治疗组，这个随机数是由计算机产生的。招募的患者分为三组(2: 2: 1)。

从2020年2月1日至2月18日，研究人员筛选了63名轻度至中度COVID-19患者，其中44名(平均年龄49.4岁)成功纳入研究，包括21名男性和23名女性。

A组(LPV/r组)21例，每日给予洛匹那韦(200毫克)，口服利托那韦(50毫克)作为加强剂。

b组(阿比朵尔组)有16名患者接受阿比朵尔(100毫克，口服)单药治疗。然而，C组(对照组)的7名患者没有接受抗病毒治疗。

研究人员对三组患者进行了长达21天的随访，并收集了以下数据:重要日期，包括发热、住院以及新冠状病毒核酸检测从阳性到阴性的变化。并发症(高血压、糖尿病等))；临床参数(体温、脉搏、呼吸频率、血氧饱和度等。)；新冠状病毒核酸检测由阳性变为阴性，第7天和第14天临床好转，如退热率、咳嗽缓解率、胸部CT好转率等。和不良反应的发生。

样本中的所有患者均无慢性肺病、慢性肾病、自身免疫性疾病或免疫缺陷病。入院时没有患者出现呼吸困难、腹泻、心悸或头痛症状。当所有患者开始抗病毒治疗时，他们的谷丙转氨酶、谷草转氨酶、TBIL和肌酐实验室参数正常。同时，白细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白水平和降钙素原水平在三组间无显著性差异。

在药物治疗组，新冠变成阴性的时间更长，LPV/r组的患者有不良反应。

在21天的随访期内，LPV/r组检测新冠状病毒核酸的平均时间为8.5天，阿比朵尔组为7天，对照组为4天。他们之间没有统计学差异。

治疗7天后，LPV/r组、阿比朵尔组和对照组咽拭子冠状病毒核酸检测的阴性转换率分别为42.9% (9/21)、62.5% (10/16)和71.4% (5/7)。三组间无统计学差异。

治疗14天后，三组新冠状病毒核酸检测的负转换率分别为76.2% (16/21)、87.5% (14/16)和71.4% (5/7)，无统计学差异。

同时，值得注意的是，在治疗的第7天，LPV/r组的8名患者(38.1%)、阿比朵尔组的2名患者(12.5%)和对照组的1名患者(14.3%)从轻度/中度临床状态恶化至重度/临界临床状态。

在11名严重/危重患者中，9名患者病情严重，2名患者病情危重。两例危重病例来自LPV/r集团。

在这些患者中，2例(18.2%)因呼吸衰竭需要机械通气。第7天和第14天，5例(45.5%)和8例(72.7%)新冠状病毒核酸检测结果分别为阴性。在治疗的第7天和第14天，6名患者(54.5%)和8名患者(72.7%)的胸部CT成像得到改善。在21日随访结束时，其中10人出院，只有1人仍在医院。

实验期间，LPV/r组2例(9.5%)、阿比达尔组2例(12.5%)和对照组1例(14.3%)使用了丙种球蛋白。

此外，LPV组6例(28.6%)、阿比朵尔组2例(12.5%)和对照组2例(28.6%)每天接受一次糖皮质激素(甲基强的松龙40 mg，3-5天)。

LPV/r组18例(85.7%)接受氧疗(低流量供氧13例，高流量供氧5例)，阿比达尔组11例(68.8%，低流量供氧9例，高流量供氧2例)。对照组6例(85.7%)给予低流量供氧。

实验期间，LPV/r组有5例(23.8%)出现不良反应，包括腹泻(3/21，14.3%)、厌食(2/21，9.5%)和谷丙转氨酶(ALT)超出正常上限2.5倍(1/21，4.8%)。阿比朵尔组和对照组均未出现明显不良反应。

值得注意的是，在LPV/r组中，一名79岁的男性出现了严重的不良反应，他患有糖尿病和高血压等基本疾病，并在治疗的第3天出现了严重的腹泻。患者病情严重，经过超过14天的治疗后，病毒核酸检测仍呈阳性。他接受了体外膜肺氧合(ECMO)治疗，但直到研究和观察结束后才恢复。

应仔细考虑LPV/r疗法，并应注意临床副作用。

研究人员认为，尽管在这项研究中，三组之间的治疗结果没有显著差异，但由于样本量较小，这可能是一个假阴性结果。随着将来更多的患者参与实验，将会得出更明确的结论。

虽然样本量很小，但这项研究也表明，LPV/r或阿比朵尔单药治疗可能不会改善轻度至中度COVID-19患者的临床疗效。

作者表示，该研究的结果与最近在武汉对199例重度COVID-19患者进行的LPV/r临床试验的结果一致，即未观察到LPV/r治疗对新发肺炎患者的特殊益处。在上海对134名患者进行的另一项回顾性临床研究也显示，LPV/雷帕霉素和阿比朵尔在治疗5天后对缓解症状或加速病毒清除没有效果。

值得注意的是，为什么LPV和阿比达尔不能使这些病人受益？作者说原因不清楚。

他们推测其中一个原因可能是，根据体外细胞毒性试验，LPV/r和阿比朵尔可能需要增加剂量才能成功抑制人体内的新冠状病毒，但考虑到这些药物临床使用的副作用，很难实现剂量的增加。

应特别注意接受LPV/r治疗的患者有更多的胃肠道症状，但未达到明显的抗病毒效果，这可能影响患者的康复。

作者说，除了疗效，还必须认真考虑药物的副作用。

根据药物描述和治疗艾滋病病毒感染者的经验，短期使用LPV r/r的不良反应主要包括腹泻、大便异常、腹痛、恶心、呕吐和虚弱。由于上述副作用可能会加重疾病，医务人员在权衡风险和益处后，应仔细考虑LPV/r疗法。

虽然11名患者在治疗期间从轻度变为重度/危重，但在21天随访结束时，其中10人出院，只有1人仍在医院。

作者说，这使我们充满信心，即使我们没有特定的抗病毒药物，绝大多数处于严重/危急临床状态的COVID-19患者在接受综合治疗后仍能恢复。

除了小样本外，作者还提到该研究没有招募患有严重疾病或多种并发症的患者，并且招募仅在一个中心进行。此外，研究没有完全采用“双盲”的形式，因此可能会影响结果。研究人员将继续关注这些患者，以评估他们的长期预后。