特发性低促性腺激素性性腺功能减退

特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）。在家族性患者中，同一家系可存在伴有嗅觉异常和嗅觉正常两种类型的患者。男：女为4～5:1。

1、概述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）。在家族性患者中，同一家系可存在伴有嗅觉异常和嗅觉正常两种类型的患者。男：女为4～5:1。

2、病因

IHH至少有3种不同的遗传方式。

1.与常染色体显性遗传一致。

2.常染色体隐性遗传。

3.X-连锁遗传。

3、临床表现

大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医，少数患者有过青春期启动，但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成，这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平。约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长（Tanner阴毛Ⅱ期）。80%的患者骨龄落后于实际年龄。40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。20%有男子乳腺增生。可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。还可伴发其他躯体或器官异常，如面颅中线畸形：兔唇、腭裂、腭弓高尖和舌系带短。神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常、红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫。肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合、第4掌骨短、指骨过长和弓形足。其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形、先天性心血管病。身高一般正常，少数患者身材矮小,肥胖，智力正常。

4、检查

1.血清性激素水平低于正常，LH和FSH水平正常低限或低于正常。

2.GnRH兴奋试验无论是男性或女性患者，LH的分泌反应一般是减低的，少数患者完全无反应或反应正常。同一患者的LH反应可以和FSH反应不一致。

3.血清PRL基础水平正常，PRL对促甲状腺激素释放激素（TRH）和氯丙嗪兴奋试验的反应一般正常，少数反应减低或过强。

4.患者的甲状腺功能（TT4，TT3，FT4，FT3和TSH）正常，TRH兴奋TSH试验一般反应正常，ACTH和皮质醇的昼夜节律正常，皮质醇对ACTH兴奋的反应正常。

5.尿浓缩功能正常。

6.阳性家族史的患者应尽可能进行常染色体检查，做家系分析。

7.检查嗅觉、红、绿色盲等。

5、诊断

IHH的诊断有相当大的难度，对可疑的IHH患者要详细采集病史，了解宫内和幼年生长发育的情况，是否存在生长停滞。一般地说，IHH的生长停滞相对较轻，身高基本上在同龄儿童正常身高的范围以内，但是，由于性激素长期处于低水平，过了青春期年龄的患者四肢生长过度，形成类无睾体型（下部量>上部量，指距>身高）。有阳性家族史的患者应尽可能进行家系分析。体格检查要特别检查嗅觉，有嗅觉缺失或嗅觉减退者病情较严重。一部分患者可能有红、绿色盲，腭裂和（或）兔唇等中线发育畸形，其他发育异常可见于中枢神经系统、骨骼和肾脏等，智力一般正常。儿童期阴茎小，睾丸可能下降不全。青春期年龄后没有性发育的征象。骨龄落后于实际年龄。肾上腺皮质功能初现在6～8岁时如期启动。血清促性腺激素和性激素仍处于青春期前的低水平，GH水平正常。当根据临床表现和实验检查仍不足以确定诊断时，则需要长期的追随观察，超过18岁仍无青春期启动者可诊断为IHH。

6、鉴别诊断

1.中枢神经系统病变

鞍上肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、星状细胞瘤、脊索瘤等）、肉芽肿（组织细胞增生症X、结节病、结核等）、脑积水、脑外伤和头部放疗都可以引起性幼稚和生长停滞。大多有颅压增高、尿崩症、MRI示占位病变。

2.X-连锁先天性肾上腺皮质增生和低促性腺激素性性腺功能减退症（X-LCAH&HH）

X-连锁隐性遗传，病因是DAX1基因突变或缺失。临床特点是肾上腺皮质激素缺乏，幼年出现严重失盐症状，如经及时治疗，可生存到青春期，但无青春期性发育，LH、FSH和性激素水平低。

3.孤立性LH缺乏症

又称能生育的宦官综合征。病因主要是LHβ-亚单位基因突变，少数是下丘脑肿瘤引起。

4.孤立性FSH缺乏症

病因是FSHβ-亚单位基因突变。

5.垂体性侏儒

往往同时存在生长激素（GH）和促性腺激素缺乏，病因通常是在下丘脑。家族性患者是常染色体隐性遗传或X-连锁遗传，有多种垂体激素缺乏。散发性患者与臀位产、宫内或新生儿窘迫和（或）垂体柄畸形有关。

6.体质性青春期延迟

临床表现与IHH非常相似，但无嗅觉缺失和隐睾。GnRH兴奋试验LH峰值≥8U/L或LH增加值≥5U/L往往提示是体质性青春期延迟。

7.功能性促性腺激素缺乏

慢性全身性疾病和营养不良可伴有青春期延迟，原因是功能性促性腺激素分泌缺乏。

7、治疗

1.性激素替代治疗

性激素替代治疗是IHH的基本治疗措施。性激素替代治疗的目的是促进第二性征的发育和维持性功能。替代治疗的原则是模拟正常的青春期过程，替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续3～4年。

2.诱导精子发生或排卵治疗

对IHH患者首先用性激素替代治疗，当他们有生育的要求时，再用促性腺激素，或GnRH脉冲泵治疗。先前的性激素替代治疗不会影响后来诱导精子发生或排卵治疗的疗效。

8、预后

病因不同治疗不同患者的预后可以不同，需要注意长期激素替代治疗的副作用。