干扰素
干扰素(IFN)是一种广谱抗病毒剂,并不直接杀伤或抑制病毒,而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而抑制乙肝病毒的复制;同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用,并增强抗病毒能力干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白),是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长,以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。
名称:干扰素
外文名称:Interferon,IFN
是否处方药:非处方药
主要用途:抗病毒、抗寄生虫、抗菌、抗肿瘤等
不良反应:发热、头痛、白细胞数量下降等
1、发展历程
20世纪50年代:
AlickIsaacs和JeanLindenmann发现了干扰素(IFN),IFN的抗病毒机制被阐明。
干扰素
20世纪70年代中期:
医学界发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下,在应用外源性干扰素后,不仅产生了上述抗病毒作用,同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度,促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。
成人注射(2~5)X106单位干扰素后,3小时血清中干扰素活性开始测出,6小时达高位,48小时基本消失。经历了十余年。随后,IFN开始用于治疗乙型肝炎.
20世纪80年代初:
瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFNα。
1981年初:
Pestka等合成并纯化了IFNα-2a,并得到FDA批准进入临床试验。
20世纪80年代中期:
第一个基因工程IFNα-2a研制成功并上市后,才被较为广泛地应用于临床。
20世纪80年代中期:
第二代基因工程IFNα-2b问世,其分子结构与人IFN几乎一致,于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。
与此同时,我国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。
20世纪70年代:
干扰素的聚乙二醇化技术被提出,旨在既可延长干扰素的半衰期又可保持其生物活性。
21世纪初:
聚乙二醇干扰素进入治疗病毒性肝炎的临床试验。
2005年:
聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准,正式用于乙肝治疗。
2、具体分类
目前通用的分类方法将干扰素分为三型:
Ⅰ型:
有IFN-α和IFN-β,其中IFN-α有二十余个亚型,IFN-β仅有一个亚型。Ⅰ型干扰素具有抑制病毒复制、抗寄生虫、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性、参与免疫调节、抗肿瘤等作用。
Ⅱ型:
只有IFN-γ,且只有一种亚型,除具有抗病毒、抗增殖活性外,其主要生物学活性为免疫调节作用。Ⅲ型:
即IFN-λ1(IL-29)、IFN-λ2(IL-28a)和IFN-λ(IL-28b)。IFN-ω属于IFN-α家族,其结构和大小与其它IFN-α稍有差异,但抗原性有较大的不同。
自80年代以来,许多研究显示,干扰素(尤其是α-干扰素及γ-干扰素)除具有抗病毒、免疫调节的作用外,还具有明显的抗细胞增殖作用。因此,目前干扰素已被用于治疗多种白血病。
3、基本功能
1、抗病毒作用:
干扰素作用原理Ⅰ型干扰素是免疫系统中的主要抗病毒防御与调节因子。机体在早期的病毒感染期间,Ⅰ型干扰素即可控制病毒的生长和增殖。
它一方面直接激活免疫细胞,另一方面可间接抑制病毒的复制过程。所以它可以治疗由于人类乳头瘤病毒的感染而引起的疣类疾病,如果能与汇臣ptx生物疗法共用效果会更好;
除此之外,Ⅰ型干扰素还可以活化自然杀伤细胞和巨噬细胞,从而达到促进树突状细胞的活化,并同时诱发周围的CD41亚型T淋巴细胞、T辅助细胞在区别效应细胞上产生大量水平的Ⅰ型干扰素,达到保护CD81细胞,防止诱导抗体细胞死亡的功能。
并且也会在机体内显示出一个有效的T淋巴细胞与B淋巴细胞佐剂的作用。
另据报道,IFN-γ与IFN-β有相互加强抗病毒的作用。
2、抗菌作用:
干扰素的抗菌作用主要体现于IFN-γ。IFN-γ能通过下调转铁蛋白受体减少细菌供铁量或通过诱导产生内源性NO直接抑制细胞内细菌,还能增加单核巨噬细胞的吞噬小体——溶酶体溶解细菌作用,通过以上途径共同达到消灭细菌的作用。
3、抗寄生虫作用:
干扰素的抗寄生虫作用主要表现于IFN-γ上,干扰素可激活巨噬细胞(Mφ),活化的Mφ可表达高水平的诱导型-氧化氮合酶(iNOS)催化L-精氨酸产生NO,NO对接种病原体有抑制和杀伤作用。
并据报道,IFN-γ能激活Mφ产生NO,同时促进NO合成作用受剂量依赖性,剂量越高作用越明显。Daubener等(2001)发现用IFN-γ刺激人脑微血管内皮细胞(HBMEC)能诱导其抗弓形虫病。IFN-γ刺激后的HBMEC能抑制弓形虫生长,提高TNF-α的出现,这与IDO的活性有关。
另外,在HBMEC的培养中加入过量的色氨酸能完全抑制IFN-γ-TNF-α介导的抗弓形虫病,表明IDO能介导其保护性,并且据报道,IFN-γ依赖IDO的表达而起作用。
4、参与免疫调节:
参与免疫调节的为干扰素为IFN-γ,又称为免疫调节作用干扰素。免疫调节干扰素可对IgG的Fc受体表达,从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬,K、NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活,增强机体免疫应答能力。
IFN-γ可使巨噬细胞表面MHCⅡ类分子的表达增加,增强其抗原递呈能力。此外还可以通过增强巨噬细胞表面表达Fc受体,促进巨噬细胞吞噬免疫复合物、抗体包被的病原体和肿瘤细胞。
同时还可以刺激中性粒细胞,增强其吞噬能力,活化NK细胞,增强其细胞毒作用等作用来参与免疫调节。
5、抗肿瘤作用:
干扰素是一个在防御肿瘤发展的先天的和适应的必需细胞因子,IFN-γ由特异性抗原刺激T淋巴细胞产生,其结构与I型干扰素不同,不耐酸,为机体主要的巨噬细胞刺激因子,对机体免疫反应有多方面的调节作用。
能激活效应细胞,提高自然杀伤细胞、巨噬细胞和肿瘤浸润淋巴细胞的活性,促进单核细胞循环,增强免疫细胞表面抗原和抗体的表达,刺激IL-2、肿瘤坏死因子、干扰素-α等细胞因子的产生,抑制肿瘤细胞分裂,诱导基因全成抗病毒蛋白等。
Siegbert(2003)等发现,IFN-α对神经型胰腺肿瘤细胞有抗增殖的作用,且此种抗增殖反应与机能性和非机能性神经内分泌瘤是相似的。
4、不良反应
1、发热:
治疗第一针常出现高热现象,以后逐渐减轻或消失。
干扰素
2、感冒样综合征:
多在注射后2~4个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状,如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗2~3次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时,给扑热息痛等解热镇痛剂,对症处理,不必停药;或将注射时间安排在晚上。
3、骨髓抑制:
出现白细胞及血小板减少,一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降,要严密观察血象变化。
当白细胞计数<3.0×10^9/L或中性粒细胞计数<1.5×10^9/L,或血小板计数<40×10^9/L时,需停药,并严密观察,对症治疗,注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。
4、神经系统症状:
如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病。出现抑郁及精神病症状应停药。
5、少见的副反应:
如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时,应停药观察。
6、诱发自身免疫性疾病:
如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和Ⅰ型糖尿病等,停药可减轻。
5、品种介绍
普通干扰素
普通干扰素分子小、作用时间短,一般情况下,普通干扰素注射12小时后基本完全排出体外,因而需要多次注射。
普通干扰素的注射方法可以为隔一天注射一针或是一周注射三针。
对于普通干扰素的价位,普通干扰素价格比较低,300万剂量的普通干扰素价格一般在50-80元不等。
长效干扰素
相对于普通干扰素,长效干扰素半衰期长,长效干扰素的半衰期长达40小时,可以在乙肝患者体内持续作用168个小时。
因而,长效干扰素一周只需要注射一次,使用比较方便,而且提高了干扰素治疗的安全性。
至于长效干扰素的价格是多少?长效干扰素价格相对较贵,长效干扰素的价格一般在1200-1500元之间。
6、生产前景
如今,运用基因工程技术的国家有:美国、日本、法国、比利时、德国、英国以及中国等。通过DNA重组、大肠杆菌发酵等方法,大量获取各种干扰素。
经过试验明,这样制得的干扰素对乙型肝炎、狂犬病、呼吸道发炎、脑炎等多种传染病的病毒都有一定疗效。干扰素能减缓癌细胞的生长,是很有希望的防癌治癌药物,具有非常诱人的前景。