能合成任何有机化合物的机器有望重塑化学

我认为建造一台能生产所需小分子的合成机器是完全可行的。

资料来源:瑞安·史努克

在一张20世纪60年代以来拍摄的褪色照片中，有机化学实验室看起来像是炼金术的天堂。架子上有几排试剂瓶。玻璃器皿放在木制架子上。科学家们正忙着在一旁制造分子。

经过50年的快速发展，形势正在逐渐发生变化。该实验室在2014年拥有一系列通风柜和分析仪器。但是研究人员工作的真正意义是一样的。有机化学家通常在纸上计划他们的工作，绘制六边形和碳链，直到他们想出合成给定分子所需的反应序列。然后，他们试图用手遵循这个顺序:精心混合、过滤和蒸馏，并缝合分子。

然而，化学家们目前正试图通过创造能够自动制造有机分子的设备来摆脱这一领域。“我认为建造一台能够生产所需小分子的合成机器是完全可行的。”英国南安普敦大学的化学家理查德·惠特比说。《自然》杂志报道说，这种机器确实可以为研究人员开发药物、杀虫剂或物质提供惊人的多种化合物。

"合成机器将是革命性的."麻省理工学院化学家蒂姆·贾米森说，“我可以在每个领域看到挑战，但我不认为这是不可能的。”

一个名为“来电者”的英国项目为此奠定了基础。该项目由惠特比牵头，耗资70万英镑，始于2010年。其目前的运作将持续到2015年5月。到目前为止，该项目一直致力于寻找这种设备所需的组件，并聚集了450多名研究人员和60家企业来帮助实现这一想法。惠特比说，每个人都希望这个平台能够帮助团队成员吸引完成任务所需的长期支持。

项目成员还认为，即使这些努力可能失败，合成机器的早期工作仍将改变化学研究。它将能够在一个连续的过程中完成大量的化学反应，而不是一次一个步骤。计算可以预测将分子编织在一起的最佳方式，等等。也许最重要的是，它可以通过鼓励化学家记录和分享更多的化学反应数据来引发文化的根本变化。

"如果我们有足够的资金，我们可以在5年内完成."美国西北大学的化学家巴托兹·格兹博夫斯基也有自己的合成机器建造计划，他说。

电子梦

如果化学家有机会制造他们梦想中的设备，他们必须结合三种核心能力。首先，机器必须能够访问现有的关于分子是如何构建的知识数据库。其次，它必须能够将这些知识反馈给算法，以便计划合成步骤。最后，它必须能够按顺序自动使用机器反应器中的试剂。

技术进步的最后一步是最快的。许多实验室已经有专门的机器来生产脱氧核糖核酸和多肽。在过去的10年里，适应性机器人化学家在商业药物研究中变得越来越重要。然而，现有的机器能力有限:DNA或蛋白质序列生成机器通常只能结合几个分子，反应中使用的分子少于6个。对大多数学术团体来说，更多样化的合成机器太贵了——成本从30，000英镑到50，000英镑以上，而且仍然倾向于生产化学性质狭窄的分子。

现在，一些化学家正试图开发连续流动合成机。这可以提高速度和产量，更适合自动化。

例如，贾米森目前正在诺华——麻省理工学院连续生产中心研究和开发一种移动化学系统。他也是研究小组的成员之一，该研究小组去年首次报道了端到端的、完全连续的合成和药物规划(用于治疗高血压的阿莱克宁半富马酸盐)。贾米森和他的同事制造了一台7米长、2.5米高、深的机器。“四年后，‘所有出错的东西最终都会出错’。麻省理工中心主任兼该项目的负责人伯恩哈特·特劳特说。

他说，经过反复测试，研究人员意识到，他们所需要做的就是扳动开关，加入新的试剂和原材料。当这台机器混合耗尽的化学物质时，它会发出像大型空调一样的嗡嗡声。过滤器会滴下并挤压。螺旋输送机将固体通过2米长的干燥管进行注射成型。最后，经过14个过程和47个小时后，成品药片将落到滑槽上。

贾米森认为这在适应连续流动反应方面有很大的潜力:“我认为这最终将达到所有反应的50%，甚至75%。”

化学大脑

“来电者”的成员之一、葛兰素史克(英国制药公司)的自动化专家馆野一(Yuichi Tateno)提到，尽管自动化设备越来越多才多艺，但教计算机设计自己的合成过程仍然是一个大问题。"硬件总是在那里，但是软件和数据是问题."他说。

化学家们正在计划一个合成体，并倾向于使用一种叫做反向合成分析的方法。他们画出最终的分子，然后把它们分开。这将使他们能够识别需要从原材料中获得的化学拼图碎片，然后设计策略在实验室中组合这些碎片。

如果有必要，他们也可以从商业数据库中寻找灵感，如SciFinder和Reaxys。将分子结构或反应输入数据库会在文献中产生案例。但馆野表示，即使有在线帮助，人们的合成工作也经常失败。“没有人能知道那里的一切。”

惠特比提到，人们希望有一天合成机器能做得更好，特别是因为计算机能更快地扫描数兆字节的化学数据，以确定明确的化学反应。他补充说，更大的挑战是计算机更难计算出该反应在合成过程中是否真的起作用，尤其是当目标物质从未被制造出来的时候。

这个问题困扰着哈佛化学家埃利亚斯·科里。科里在20世纪60年代建立了反向合成规则。在接下来的10年中，Corey开发了LHASA软件(应用于综合分析的逻辑和启发式方法)，该软件可以使用这些规则来指示综合步骤的顺序。

然而，拉萨及其继任者失败了。Grzybowski提到，数据库包含的反应太少，错误太多，或者算法不能正确评估推荐的反应是否能与分子中的所有官能团共存。"如果我们一次只能制造一个化学键，化学就可以忽略不计了."他说。所以格兹博斯基花了10年时间创建了Chematica系统来解决这些问题。

更强、更快、更便宜

当Grzybowski在2005年首次披露Chematica背后的网络时，“人们说这是无稽之谈。”他笑了。但是到了2012年，情况发生了变化，他和他的同事发表了三篇具有里程碑意义的文章来证明Chematica的有效性。例如，该项目发现了大量的“一锅”合成药物，试剂可以从一个容器进入另一个容器，而不需要在每个步骤后麻烦的分离和纯化。研究小组测试了Chematica的建议，结果显示其中许多方法比传统方法更有效。

Chematica还可以查看初始材料的成本信息，并评估每个反应的劳动力，以便预测最便宜的方法。Grzybowski实验室测试了该系统推荐的51种廉价合成方法，结果将成本降低了45%。

Grzybowski希望该系统能够商业化，他已经向波兰*提供了230万美元，让其使用Chematica作为合成机器的大脑，以证明它能够自动计划和执行至少三种重要药物分子的合成。

然而，一些人对此表示怀疑。凯西的商业总监西蒙·泰勒提到，在可预见的未来，“总是有一个人类干预的重要需求”。为了建造一台合成机器，“我们需要预测一个反应什么时候会起作用，但更重要的是，我们需要预测它什么时候会失败。”

另一方面，资本也是一大障碍。自动化机器的成本意味着很少有学者熟悉它们。当有大量的研究生劳动力时，实验室也没有权力使用这些设备。惠特比正在游说相关各方主持最先进的自动合成设备和软件的建设。在目标实现之前，他希望“呼叫者”能让新一代化学家相信数据共享和自动化操作。(张张)

《中国科学报》(国际版，第三版，2014年8月12日)