化学生物学
化学生物学是研究生命过程中化学基础的科学。疾病的发生和发展是致病因素对生命过程的干扰和破坏。药物的预防和治疗是对病理过程的干预。化学生物学通过用化学理论和方法研究生命现象和生命过程的化学基础,通过探索干预和调节疾病发生和发展的途径和机制,为新药的发现提供了重要的理论基础。学科生成
化学生物学是20世纪90年代中期以来的一个新的研究领域。哈佛大学的施赖伯博士和斯克里普斯研究所的舒尔茨博士分别在东海岸和西海岸领导这一领域,他们的位置形成的重心甚至在加强。从源头上说,化学是研究分子的科学,生物化学、分子生物学和生物化学都是一样的。然而,由于科学家的长期习惯性称谓,我们通常使用生物化学来指对蛋白质结构和活性的研究,使用分子生物学来指对基因表达和控制的研究,使用生物化学来指在分子水平上对生物现象的研究。
与此相反,化学生物学使用小分子作为工具来解决生物学问题或通过干扰/调节正常过程来理解蛋白质的功能。从某种意义上说,使用小分子来调节靶蛋白类似于制药公司开发新药。然而,当所有公司的目标蛋白质只有450左右时,人类基因组计划已经给我们带来了至少数万种目标蛋白质。最终目标是找到特定的调节因子或找到解决所有蛋白质之谜的关键,但这需要一个更系统和全面的方法,而不是传统的方法。化学生物学似乎是一个有希望的答案。该系统的化学生物学仅在20世纪90年代中期诞生,部分原因是当时的基本条件还不完善。代表性的技术进步包括机器人工程、高通量和高灵敏度生物筛选、信息生物学、数据采集工具、组合化学和芯片技术(如DNA芯片)。化学生物学通常被称为化学遗传学,它正在扩展到化学遗传学。与经典遗传学相比,小分子不会取代或超越基因表达,而是用来抑制或激活翻译过程。
化学生物学、计算生物学和合成生物学是生物芯片技术、计算模型方法和基因网络设计中现代系统生物学和系统遗传学的重要技术基础。
基因表达
研究方法
尽管人类基因组序列的99%已经被发现,1%的工作仍有待完成,但最重要的下一步是找出基因的功能。遗传学的工作是通过研究基因结构和表达来解释物种特征。经典遗传学有两种研究基因表达的方法。一种是正向方法,另一种是反向方法。据估计,前向方法的命名是由于先驱遗传学家试图猜测哪种基因影响一种性状,并引用分子遗传学来证明它。相反的方法是在不知道疾病原因的情况下,用不同的方法来寻找DNA标记和性状之间的关系。
正向方法研究
在正向方法中,从遗传疾病患者或通过X射线照射突变的基因中选择异常性状,然后发现基因和性状之间的关系。赫尔曼·约瑟夫·穆勒因发现x光辐射会导致突变而获得1946年诺贝尔医学和生理学奖。
逆向方法研究
基因可以通过敲除而缺失,也可以通过过度表达而增加。反向法是利用基因工程技术,通过分析特定基因变化引起的性状变化来发现基因的表达和活性。然而,由于某些基因的活性在其他蛋白质缺失后有时会被补偿效应所取代,因此这些性状的变化很难观察到,甚至被忽略。同时,由于特征的改变可能是由于第二或第三种异常蛋白质活性的影响,尽管可以观察到这种特征的改变,但仍需要仔细的确认过程。修饰基因的诱导通常会不断积累,证据表明胚胎在充分观察之前就已经发育并可能杀死生物体。如果基因在生长中扮演不同的角色,这个基因就不适合研究。
因此,有时观察到当特征改变时,特定基因的表达被暂时抑制。此时,可以与信使核糖核酸反应并阻止蛋白质合成的反义寡聚物和核糖核酸被成功地使用。
反义寡聚体
反义寡聚物是脱氧核糖核酸和核糖核酸的类似物,它们与核糖核酸的互补序列与核糖核酸偶联,防止翻译。由于信使核糖核酸序列含有合成蛋白质的信息,这被称为有义序列,而它的互补序列由于对有义信息的抑制作用被称为反义序列。一旦反义寡聚物与信使核糖核酸结合形成双螺旋,双链特异性核糖核酸就被激活,破坏这一信息。如果核糖核酸序列没有被激活,蛋白质合成的抑制可能发生在翻译阶段。这种方法已经被研究了很长时间,被称为基因疗法,但是天然的脱氧核糖核酸和核糖核酸的负电荷在将它们注入细胞时引起许多问题。因此,使用了通过改变反义寡聚物的结构或使用多胺作为跨膜转运体来消除电荷的方法。截至2013年,用于研究的最成功的反义寡聚体是浒苔寡聚体。这一领域最先进的公司是*国。他们的一些产品已经进入临床试验阶段。另一家公司Welgene正在开发针对更稳定的反义分子的环状寡聚体。
核糖核酸干预
核糖核酸是一种双链核糖核酸,其一条链与靶核糖核酸具有相同的序列和强烈的抑制作用。1995年,在线虫反义寡聚物的实验中,首次意外发现了核糖核酸。人们普遍发现,有义和反义的混合物对mRNA的抑制作用比反义本身更强。进一步的研究证实双链数量不足足以完全抑制,并显示序列的特异性加倍。众所周知,它不仅抑制蛋白质合成,而且在几个小时内减少了信使核糖核酸本身的数量。尽管确切的机制仍不清楚,但针对病毒或转运蛋白的天然防御机制是其效果的一个模型。由于双链核糖核酸在我们体内不多,一旦被发现,它就被自卫机制视为异物,如核糖核酸。这些21-23分子的片段被解链酶分成单链。单链将与mRNA结合形成更多的双链,进入加倍周期。