科学家认为须利用新工具对微生物和宿主共同分析

病原体一词的使用导致研究人员和临床医生将注意力集中在细菌上，这可能会阻碍治疗方法的发现。

烟曲霉是一种通常无害的真菌，可导致白血病患者出现严重的肺部疾病。

资料来源:科学之眼/SPL

在19世纪80年代后期，“病原体”一词首次被用来指能引起疾病的微生物。从那以后，科学家们一直在寻找细菌、真菌、病毒和寄生虫的致病特征。已经取得了一些重要的发现，例如各种细菌和真菌毒素在致病过程中所起的作用。事实上，最古老和最可靠的疫苗，如白喉和破伤风疫苗，通过诱导身体产生抗体来灭活细菌毒素来抵抗疾病。

然而，没有宿主，细菌就不会引起疾病。例如，真正杀死白喉患者的是由白喉毒素引发的强烈炎症反应，包括喉咙上厚厚的灰色伪膜，阻碍呼吸。同样，正是某些葡萄球菌和链球菌菌株刺激的白细胞大规模活化导致了中毒性休克综合征。

《自然》杂志最近的一篇文章指出，疾病是宿主和细菌相互作用产生的几种可能结果之一。这样的解释听起来简单明了。然而，这里的问题不仅仅涉及语义学:使用“病原体”一词会导致研究人员和临床医生将无益的注意力集中在细菌上，这可能会阻碍治疗方法的发现。例如，关于目前在西非发生的埃博拉疫情，应更多关注疾病和死亡。尽管预防疾病爆发的关键线索可能会在那些即使暴露于病毒也仍然健康的人身上找到。

研究人员不应该关注细菌做了什么或没有做什么，而是应该关注宿主和细菌之间的相互作用是否破坏了宿主，如果是，是如何破坏的。这种方法需要不同的研究工具以及微生物学家和免疫学家之间更多的潜在合作。

对抗微生物

自从“病原体”这个词被发明以来的几十年里，很明显许多“非病原体”对人体也是有害的。例如，在20世纪50年代之前，凝固酶阴性葡萄球菌和白色念珠菌很少与疾病相关。前者是人体皮肤正常菌群的一部分，而后者通常存在于阴道、口腔、内脏和皮肤中。此后，随着静脉导管的使用，由这些细菌引起的感染变得越来越普遍，从而为皮肤和血液之间的连接打开了通道，并促进了免疫抑制疗法如化疗的出现。

《自然》杂志指出，这导致微生物学家主要从20世纪60年代开始使用限定词来定义细菌，根据不同的细菌状态来定义。例如，“共生体”用来描述寄生在或栖息在宿主体内但不会造成伤害的细菌。大肠杆菌是居住在人类肠道的许多细菌之一。与此同时，“殖民者”是指那些经常在人体内发现但能引起疾病的生物体，如葡萄球菌。“腐生植物”描述与植物残体相关的生物体，包括真菌和烟曲霉。

然而，即使是这些资格证明是远远不够的。细菌和宿主多种多样。例如，曲霉菌可以导致白血病患者的严重肺部疾病，一些大肠杆菌菌株可以导致腹泻和呕吐。与此同时，金黄色葡萄球菌在三分之一的人口中更像是一种“共生体”，居住在鼻腔中但不会造成伤害。

20世纪70年代，生物学家开始尝试识别能引起致病性的微生物基因。研究人员删除或灭活基因，以便找到那些编码的致病因子，即被认为能使细菌侵入并驻留在宿主体内并导致疾病的分子。对与疾病相关的微生物基因或突变的研究一直持续到今天。例如，研究人员正在使用基因组学来尝试识别细菌的毒性特征，如金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和屎肠球菌。

对某些细菌来说，这种方法确实非常有效。例如，敲除炭疽杆菌的毒素和荚膜基因将降低细菌的毒性，这非常适合用于炭疽疫苗。然而，对于其他微生物，如各种真菌，它并不那么成功。在过去的20年里，人们致力于寻找能引起白色念珠菌和曲霉病的微生物因子。然而，对于这两种真菌，科学家们似乎没有发现一种单一的传统致病因子对致病性有更大的影响。

来自疫苗的挑战

疫苗的努力进一步表明，像毒素这样的离散因素会导致由所有微生物引起的疾病的观点是有缺陷的。

《自然》杂志指出，大多数疫苗研究侧重于识别和灭活微生物的致病因素。在许多情况下，这一战略取得了显著成效。破伤风和白喉疫苗就是基于这一原则，从而消除了西方世界的两大“杀手”。类似地，一种疫苗通过刺激淋巴细胞产生抗体，使细菌的多糖胶囊更容易受到白细胞攻击，成功地消灭了b型流感嗜血杆菌，b型流感嗜血杆菌是20世纪80年代以前导致脑膜炎的罪魁祸首。2000年后，类似的疫苗显著降低了肺炎球菌疾病的风险。

然而，至少对肺炎链球菌来说，认为抗体只能通过促进被称为吞噬细胞的免疫细胞吸收和杀死微生物来预防疾病的想法过于简单。例如，仅在一些人的血液中存在肺炎球菌抗体并不能有效地证明此人将不会患肺炎。更重要的是，许多正在进行的通过识别和靶向致病因子来开发新疫苗的尝试仍然没有结果。尽管进行了几十年的研究，研究人员仍未能确定对结核分枝杆菌和疟原虫具有耐药性并适合疫苗开发的传统致病因素。

在某些情况下，试图消除致病因素甚至可能成为恶化疾病的方法。例如，不到10%的结核分枝杆菌感染者会发展成结核病。在这些病人中，过度的免疫反应会破坏肺组织。因此，旨在增强免疫反应的结核病疫苗可能不可行。

这也许可以解释为什么在19世纪90年代，微生物学家罗伯特·科赫给肺结核患者注射了实验室培养的细菌提取物后，许多人死亡。同时，它也可以解释为什么过去生产的一些疫苗，如抗呼吸道合胞病毒的疫苗，不能预防疾病。

迫切需要新的分析工具。

“病原体”这个词不能消失，但是研究传染病的专家需要承认它们的局限性。

使用基因组学来研究人类微生物的科学家，也就是说，附着或居住在人体内的微生物群落，正*接受这样的现实，即众多因素和各种相互作用形成了人类微生物的组成。它在不同的群体和不同的发展阶段有所不同，并与不同的疾病有关。

然而，许多关于传染病的研究仍然以各种简化方法为主。当一个变量改变时，其他变量被假定保持不变。微生物学家倾向于将微生物视为导致疾病的关键变量，将宿主视为常数。免疫学家通常认为微生物是一个常数，宿主反应是变量。例如，免疫学家经常将微生物注入正常人体或带有修饰基因的实验动物体内，以评估形成宿主反应的因素。这两类专家参加不同的会议，在不同的期刊上阅读和发表文章，并从不同的资助机构获得资金。

现在需要的是使用新的分析工具来同时分析微生物和宿主变量。对宿主的损害是一个可测量的参数，可能来自微生物或宿主反应或两者。这样，焦点将转移到宿主和微生物之间的相互作用上。

由宿主和微生物之间的相互作用引起的炎症、生化和其他形式的损伤也需要新的工具来测量。这些工具的发明和发展必须由会议中的新讨论、特定期刊和杂志以及特别研究资助来推动。大自然相信这种方法的改变将揭示预防传染病的所有可能性。(燕杰)

中国科学新闻(2014-12-18第三版国际版)